Año 2050… ¿¿¿Y dices que antes los antibióticos eran eficaces???

Pocas veces existe un consenso tan amplio entre todos los profesionales sanitarios como en la preocupación sobre el aumento de las resistencias a los antimicrobianos. Y no es en vano, ya que los datos empiezan a ser alarmantes y la realidad es que nos estamos quedando sin antibióticos eficaces para tratar a los microorganismos multirresistentes.

El consumo excesivo de antibióticos es uno de los factores condicionantes de la aparición de resistencias. Dentro de los europeos, nuestro país está entre los que consumen más antibióticos de forma global, más quinolonas y entre los que tienen una mayor ratio de consumo de penicilinas, cefalosporinas o macrólidos de amplio espectro respecto a los de espectro reducido (75,5%), lo que puede interpretarse como un problema en la selección del antimicrobiano.

Por ejemplo, un estudio que  compara los datos de utilización de antibióticos de 2010 en Aragón con los de Dinamarca, pone de manifiesto que Aragón consumía más antibióticos y que, mientras que en esta zona existía un elevado consumo de penicilinas de amplio espectro, en Dinamarca la mayoría eran de espectro reducido. También aparecían notables diferencias en la prescripción de quinolonas.

Este perfil de consumo se traduce en que en España, la resistencia de Escherichia coli a fluoroquinolonas triplica la de los países europeos con menores tasas de resistencias, la presencia de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina y Streptococcus pneumoniae  no susceptible a penicilina es 10 veces mayor y tenemos uno de los mayores porcentajes de Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenémicos.

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El problema es grave y tiene como origen numerosas causas, por lo que las soluciones deben ser multidisciplinares y con un enfoque global, incluyendo la atención primaria, hospitalaria y sociosanitaria, y a los profesionales sanitarios y a los pacientes.

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A la vista de la gravedad de la situación, en las conclusiones de la reunión del Consejo de la Unión Europea del 29 de mayo de 2012 sobre el impacto de las resistencias antimicrobianas se solicita a los Estados Miembros que desarrollen y apliquen, a nivel nacional, estrategias o planes de acción para contener el desarrollo de las mismas. En España se ha elaborado el Plan estratégico y de acción para reducir el riesgo de selección y diseminación de resistencias a los antibióticos que se presentó en la jornada celebrada en el Ministerio  de Sanidad con motivo del día europeo del uso prudente de los antibióticos del año 2013 y que se publicó en noviembre de 2014. Este plan está coordinado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y tendrá un plazo de realización de cinco años (2014 a 2018). Destaca el amplio número de organismos e instituciones que han participado en su elaboración y que se encargarán de desarrollarlo (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, Ministerio de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente, Ministerio de Economía y Competitividad, Ministerio de interior,  Ministerio de Defensa, las CCAA, sociedades y asociaciones científicas, profesionales y de productores, laboratorios de referencia y plataformas profesionales, Universidades y Organizaciones Colegiales).

El plan establece seis líneas estratégicas que a su vez se subdividen en medidas y acciones que afectan tanto al ámbito de la salud humana como veterinaria:

  • Línea estratégica I. Vigilancia del consumo de antibióticos y de las resistencias a los antimicrobianos
  • Línea estratégica II. Controlar las resistencias bacterianas
  • Línea estratégica III. Identificar e impulsar medidas alternativas y/o complementarias de prevención y tratamiento
  • Línea estratégica IV. Definir prioridades en materia de investigación
  • Línea estratégica V. Formación e información a los profesionales sanitarios
  • Línea estratégica VI. Comunicación y sensibilización de la población en su conjunto y de subgrupos de población

Para su desarrollo, se han constituido dos grupos de coordinación, uno técnico y otro formado por las CCAA, y varios grupos de trabajo en donde se están discutiendo y perfilando las distintas medidas incluidas en cada línea estratégica.

A pesar de la complejidad de coordinación y puesta en marcha de un plan de esta envergadura, esperamos que, por el interés de todos, consiga los resultados que se propone. En cualquier caso, según indica el último informe de vigilancia de resistencias del ECDC, el uso prudente de los antibióticos y las estrategias integrales de control de la infección por todos los sectores sanitarios son las piedras angulares de las intervenciones efectivas para prevenir la selección y transmisión de bacterias resistentes a los antibióticos.

Como diría Sabina, nos sobran los motivos. Ya que de la correcta utilización de los antibióticos depende en gran medida que sigan siendo eficaces en el futuro… cuidémoslos.

Entrada elaborada por José Manuel Izquierdo Palomares

Retirada de genéricos: la prueba de que alguien audita las Buenas Prácticas Clínicas

A finales de enero de 2014 la AEMPS nos sorprendió con una nota informativa mediante la cual se procedía a la retirada del mercado español de 29 medicamentos genéricos, ampliada posteriormente hasta 33.

El origen de esta decisión se basa en una recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, siglas en inglés de Committee for Medicinal Products for Human Use) de la EMA, emitida tras una inspección en la empresa GVK Biosciences en Hyderabad, India, en la que se encontraron pruebas del incumplimiento de las normas de Buenas Prácticas Clínicas en los estudios de bioequivalencia realizados por esta compañía. Este hallazgo ha afectado a cerca de 1.000 presentaciones de medicamentos genéricos en toda Europa.

Vaya por adelantado que GVK Biosciences es un empresa india dedicada a prestar múltiples servicios a la industria farmacéutica internacional, que incluyen el desarrollo de la fase clínica de medicamentos y productos en fase de investigación, la investigación de formas farmacéuticas o nuevas entidades químicas y la fabricación de sustancias activas. Han prestado servicios a grandes multinacionales de la industria farmacéutica.

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Analicemos la secuencia de los hechos:

  • Mayo de 2014: la Agencia Francesa de Medicamentos (ANSM – Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) lleva a cabo una inspección en la sede de la empresa GVK Biosciences, en donde se observaron las siguientes irregularidades:
    • Falsificación de los electrocardiogramas (ECGs) de los 9 ensayos clínicos fase I con voluntario sano que fueron auditados, encontrándose que habían incumplido las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y poniendo en duda la autenticidad del resto del contenido de la documentación relativa a los sujetos participantes de estos 9 ensayos. Desde el punto de vista de la ANSM, los datos fueron considerados como no aceptables para apoyar las solicitudes de autorización de comercialización.
    • La falsificación de estos ECGs se realizó en al menos 10 sujetos diferentes de la totalidad de los participantes en los estudios, entre julio de 2008 y de 2013.
    • El carácter sistemático de las falsificaciones de los electrocardiogramas, el largo período de tiempo durante el cual se llevaron a cabo y el número de miembros del personal involucrado resaltan las deficiencias críticas en el sistema de calidad implantado en la clínica de GVK donde se hicieron los ensayos en Hyderabad.
    • Para los inspectores de la ANSM quedó patente la ausencia de formación y la falta de comprensión por parte del personal de GVK acerca de la importancia de la integridad de los datos y de las posibles consecuencias de sus actos.
    • La gravedad de las deficiencias detectadas y la falta de cumplimiento de las BPC en la clínica de GVK en Hyderabad plantearon interrogantes en cuanto a la aceptabilidad de la parte clínica de los demás ensayos de bioequivalencia realizados en esa empresa, los cuales forman parte de numerosas solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos en Europa.
  • Julio de 2014: la ANSM redacta su informe final acerca de la inspección efectuada, tras dar audiencia a GVK y lo remite al CHMP de la EMA con el fin de que elabore una recomendación común.
  • Agosto-septiembre de 2014: el CHMP inicia un procedimiento de arbitraje invocando el artículo 31 de la Directiva 83/2001/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano. Al afectar a medicamentos comercializados en varios países de la UE, incluida España, este procedimiento sirve para adoptar una posición o recomendación común, con el fin de evitar que cada estado miembro afectado tome sus propias decisiones, distintas de las del resto. Durante su instrucción, se insta a GVK a que haga alegaciones sobre las deficiencias detectadas por los inspectores de la ANSM y sobre el cumplimiento de las BPC de los ensayos clínicos que vienen realizando desde 2008.
  • Octubre de 2014: el CHMP solicita información a los titulares de autorización de medicamentos comercializados en la UE para los que, en su desarrollo clínico, se hayan realizado ensayos clínicos en GVK. Se piden los detalles de identificación de los medicamentos, sus dosis, presentaciones, el código de ensayo (de la base de datos EUDRACT) y el tipo de estudio realizado en GVK en su caso.
  • Enero de 2015: el CHMP publica el listado de medicamentos afectados por el arbitraje, con su nombre, composición, forma farmacéutica, dosis y vía de administración.
  • Enero de 2015: tras analizar el listado y la información aportada por cada uno de los titulares de la autorización de los medicamentos afectados, el CHMP resuelve el procedimiento de arbitraje, recomendando a los Estados miembros la suspensión de la autorización de comercialización de un número importante de este grupo de medicamentos hasta que se presenten nuevos estudios.
  • 27-29 de enero de 2015: la AEMPS hace suyas las recomendaciones del CHMP y suspende la autorización de comercialización de 33 medicamentos, indicando lo siguiente:
    • No hay evidencia de daño o de falta de eficacia con ninguno de los medicamentos vinculados a estudios realizados por GVK.
    • Los pacientes tratados con cualquiera de los medicamentos afectados no tienen necesidad de interrumpir el tratamiento ya que, como ha indicado el CHMP en sus conclusiones, no existe riesgo en cuanto a la seguridad o eficacia de los mismos.

No es la primera vez que ocurre una situación de estas características; por poner un ejemplo, podemos traer el caso del Clopidogrel Acino Pharma GmbH, cuyo titular fabrica medicamentos para muchas grandes multinacionales en instalaciones de última generación de Suiza y Alemania. En aquella ocasión (año 2010), representantes de la EMA se personaron en las instalaciones de su proveedor de sustancia activa (Glochem Visakhapatnam, también de la India), para hacer una inspección y verificar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación, pero no les dejaron entrar, a pesar de estar identificados y de advertir de las consecuencias. Este hecho llevó a la suspensión de la autorización de los medicamentos derivados de esa sustancia activa. No vamos a especular con los motivos que tendrían para no dejarse inspeccionar, pero lo acontecido dice muy poco en su favor.

Hay que reconocer el interés que tiene lo sucedido con GVK Biosciences, dado que permite a los profesionales sanitarios conocer con más detalle todo lo que hay detrás de una autorización de medicamentos. Además, tiene el aliciente de afectar a medicamentos genéricos, todo un extra para aquéllos interesados en hacer creer a la opinión pública que existen en el mercado dos tipos de medicamentos: los buenos (“de marca”) y los malos (los genéricos). No obstante, lamentamos comunicar que los medicamentos “de marca” no están exentos de deficiencias similares. De acuerdo con el informe de las BPC publicado por la EMA, en 2013 se llevaron a cabo 83 inspecciones por el CHMP: se detectaron un total de 1.052 deficiencias, de las que 64 fueron críticas (6%), 429 graves (41%) y 559 de importancia menor (53%) y afectaron a medicamentos de todo tipo (de marca, genéricos y copias).

No es nuestra intención generar dudas ni alarma con esta entrada, más bien todo lo contrario, puesto que no es noticia ni se habla de las decenas de auditorías e  inspecciones de BPC y normas de correcta fabricación que resultan favorables, llevadas a cabo año tras año por todas las autoridades reguladoras europeas, incluida la AEMPS.

Lo que sí es cierto es que no sabemos si las inspecciones llegan a todos los lugares que tienen que llegar, sin necesidad de tener que irnos a la India. Al igual que la alta inspección del Ministerio de Sanidad existe pero nadie la ha visto, sabemos que las inspecciones de BPC en España se contemplan, pero… ¿se hacen?. Seguro que sí, pero desde luego, su número no guarda proporción con la cantidad de investigación que se realiza. Ello nos lleva a preguntar ¿cuántos centros de investigación europeos saldrían bien parados de una auditoría como la que se hizo en GVK?

Este caso nos muestra un hecho muy común en los medicamentos que se comercializan, cuyas líneas de investigación se llevan a cabo en lugares muy lejanos donde el cumplimiento de las BPC puede parecer una cuestión de fe. Es el precio de la globalización. No obstante, estas empresas están sujetas a una vigilancia e inspección tal como nos indica la EMA, para nuestra tranquilidad ¿o no?.

En definitiva, nos alegramos que el sistema permita de vez en cuando destapar prácticas fraudulentas y poner en su sitio a quienes piensan que fabricar medicamentos es lo mismo que fabricar golosinas. Animamos a que se siga en esta línea también en Europa, donde hay mucho por recorrer y con posibilidad de encontrarse muchas sorpresas.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez

Mapa de competencias profesionales del farmacéutico de atención primaria

Uno de los ámbitos de actuación del Plan Estratégico de la SEFAP 2010-2013 es el relativo a la formación, que comprendía la elaboración de una descripción de las competencias del farmacéutico de atención primaria, con la finalidad de que el conocimiento de las mismas permitiera a la SEFAP llevar a cabo estrategias más precisas de formación continuada y de evaluación de las competencias en el colectivo profesional. Eventualmente, el mapa de competencias debía servir también para facilitar el acceso al nuevo título de especialista en Farmacia Hospitalaria y de Atención Primaria.

Para elaborar el mapa se realizó un trabajo en grupo focal de expertos (socios de SEFAP) y un cuestionario posterior individual a todos los socios. El grupo focal tuvo como objetivo realizar una primera descripción de competencias y en el cuestionario posterior se preguntó la opinión de los socios sobre la relevancia, importancia y trascendencia de cada una de las competencias en la propia actividad profesional.

Los resultados obtenidos en el cuestionario fueron motivo de trabajo en el grupo focal, que finalmente elaboró un panel o mapa definitivo de dichas competencias. Se siguió el esquema de clasificar las competencias en tres grandes grupos que son vistos como capas concéntricas englobadas conjuntamente: a) las competencias que sirven para hacer bien el trabajo; b) las competencias que sirven para hacer bien lo que se debe hacer bien; y c) las competencias que sirven para el desarrollo profesional global.

El mapa define 129 competencias elementales que se clasifican en 13 grandes grupos, los cuales se muestran a continuación: gestión del conocimiento, interrelación con los profesionales sanitarios y con los cargos directivos, coordinación con otros niveles asistenciales, gestión del medicamento, colaboración con organismos de carácter institucional, atención a pacientes, manejo de sistemas de información, comunicación, trabajo en equipo, gestión de la calidad, desarrollo profesional, liderazgo y docencia e investigación.

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Por otra parte, en un apartado específico del cuestionario se preguntó sobre las estrategias formativas que parecían más adecuadas para mejorar las competencias, y también sobre los instrumentos que se consideraban más adecuados para la evaluación de dichas competencias.

Las estrategias formativas más valoradas fueron aquellas que combinaban formación presencial y a distancia y las que estaban basadas en el aprendizaje basado en la experiencia profesional (on-the-job learning). Los instrumentos de evaluación de competencias mejor valorados son aquellos que parten de la valoración de la práctica profesional real: portafolios, observación de la práctica profesional, etc.

Entrada elaborada por Josep Roma i Millán

Impacto de una intervención dirigida a mejorar los tratamientos de gliptinas en pacientes con diabetes tipo 2

Desde la publicación de los resultados del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) la metformina constituye el tratamiento de elección en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) que no han alcanzado un adecuado control glucémico con dieta y ejercicio. Junto a la metformina, las sulfonilureas son el único grupo de fármacos orales que ha demostrado reducir los eventos microvasculares relacionados con la diabetes y por ello, se consideran como alternativa de tratamiento de primera línea cuando metformina no se tolera o está contraindicada.

terrones azucar2_peticionEn cuanto al resto de opciones para el tratamiento de la DM 2, recientemente se han añadido nuevos grupos de medicamentos con novedosos mecanismos de acción, como los reguladores de las incretinas (inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y los análogos del péptido 1 similar al glucagon (GLP-1), que presentan como supuestas ventajas no inducir episodios de hipoglucemia o tener un efecto neutro sobre el peso, efectos asociados a otros antidiabéticos que pueden dificultar el tratamiento a largo plazo.

Sin embargo, actualmente no se puede afirmar que éstos fármacos sean superiores en reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) o en disminución de complicaciones microvasculares o macrovasculares (ensayos SAVOR y EXAMINE). En cuanto a su seguridad, todavía existe incertidumbre sobre su posible influencia en la aparición de reacciones adversas pancreáticas (pancreatitis y cáncer de páncreas). De hecho, aunque los datos disponibles no permiten determinar una relación causal entre su administración y la aparición de estos efectos adversos, tanto la Food and Drug Administration (FDA) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han solicitado mantener dicha advertencia en las fichas técnicas de estos medicamentos. En la misma línea, los resultados del ensayo SAVOR-TIMI 53 no sólo no asocian estos fármacos a una menor morbimortalidad cardiovascular, sino que contribuyen a sumar a los efectos adversos conocidos como la prancreatitis, un aumento del riesgo de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca y episodios de hipoglucemias. Por todo ello, los reguladores de las incretinas no deben instaurarse como primera opción terapéutica ya que no presentan las condiciones óptimas para alcanzar el objetivo terapéutico del tratamiento de la DM 2, que debe centrarse más en un control de variables enfocadas al paciente (control de los factores de riesgo cardiovascular) que en el control glucémico intensivo.

Pese a ello, están adquiriendo un peso importante en el tratamiento de la DM 2 que está provocando, por una parte, el descenso en la prescripción de otros antidiabéticos más eficientes y con una experiencia clínica más sustentada, y por otra, que el gasto en fármacos antidiabéticos orales se haya duplicado en los últimos años.

Esta tendencia de aumento de consumo y de gasto, la detectamos en un departamento de salud de la Comunitat Valenciana y por ello desde el Servicio de Farmacia de Atención Primaria (SFAP) decidimos poner en marcha una estrategia de intervención.

Tras revisar el tema en profundidad y observar que un elevado número de tratamientos con fármacos reguladores de las incretinas no se ajustaban a las recomendaciones actuales sobre el manejo de la DM 2, definimos como objetivo mejorar la adecuación de estos tratamientos centrándonos en la disminución de los errores de prescripción (EP) detectados, trabajando principalmente con el grupo de inhibidores de la DPP-4 (gliptinas).

Realizamos sesiones formativas con los médicos del departamento, revisando la evidencia disponible sobre el abordaje terapéutico de la DM 2 en cuanto a eficacia, perfil de seguridad y posibles combinaciones de fármacos tras fracaso de la monoterapia. Respecto a la duración de los tratamientos, hicimos hincapié en las recomendaciones que, según consenso científico, condicionan la duración de estos tratamientos a una respuesta metabólica adecuada de al menos 0,5%-1% de disminución de la HbA1c en 6 meses.

Tras la finalización de las sesiones, se hizo entrega a los médicos de listados de pacientes en los que se habían detectado EP en los tratamientos antidiabéticos. Para facilitar la actividad de revisión, desde el SFAP diseñamos informes personalizados en los que incluimos información que permitiera evaluar la situación clínica de cada paciente en base a su patología: tratamientos previos y vigentes para la DM 2, valores de glucemia basal y HbA1c, índice de masa corporal y fecha de la última determinación analítica. También registramos datos de comorbilidad en cuanto a eventos cardiovasculares y tratamientos concomitantes para hipertensión e hipercolesterolemia. Incluimos además un apartado de observaciones en el que las farmacéuticas realizamos recomendaciones según las características individuales de cada paciente y del tipo de error detectado que distribuimos en tres grupos:

  1. Grupo 1: pacientes con una dosis de fármaco prescrita superior a la dosis máxima recomendada en ficha técnica.
  2. Grupo 2: pacientes con duplicidad terapéutica, es decir, en tratamiento concomitante con dos fármacos con la misma indicación y mismo mecanismo de acción.
  3. Grupo 3: pacientes en tratamiento combinado con asociaciones de fármacos considerados no adecuados según información de ficha técnica. Las combinaciones que incluimos fueron gliptina / repaglinida o gliptina / análogo de GLP-1, por no disponerse de estudios que avalen la eficacia y seguridad de estas asociaciones en la práctica médica.

Para realizar la evaluación, desde el SFAP revisamos las historias clínicas de 2.822 pacientes que según herramienta corporativa Problemas Relacionados con Medicamentos, estaban diagnosticados de DM 2 y en tratamiento con gliptinas a fecha de febrero de 2014. De este grupo, identificamos uno o varios EP en un 14% de ellos (394 pacientes). En nuestra población de estudio, el porcentaje de hombres fue mayor que el de mujeres (55% vs 45%) y la edad media de 68 años (rango de 37 a 93 años). Más de un 60% de los pacientes eran de edad avanzada (más de 65 años) y casi una cuarta parte tenía además más de 75 años. La evaluación de la medicación concomitante mostró que más de la mitad de los pacientes estaban en tratamiento con fármacos para la hipertensión y la hipercolesterolemia.

La recomendación de realizar al menos, una determinación analítica anual para valorar el alcance del objetivo glucémico se había realizado en la mayoría de los pacientes (un 89%). Sin embargo, el valor medio de HbA1c (9,43%) mostró que los controles metabólicos eran mejorables. A pesar de ello, casi un 90% de los pacientes llevaba más de un año en tratamiento con la gliptina.

¿Qué resultados obtuvimos?

El grupo de pacientes con asociaciones de fármacos no recomendados fue el que mayor número de EP concentró (86%), seguido del grupo con dosis prescrita superior a la máxima recomendada (12%). En un porcentaje menor (2%) se distribuyeron los pacientes con duplicidad terapéutica, en los que la combinación detectada mayoritariamente fue la de gliptina asociada a la combinación de metformina / gliptina.

A los tres meses del inicio de la intervención, en el momento de la presentación de esta comunicación oral en el XIX Congreso de Mérida de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria, disponíamos de la información procedente de un 54% de los pacientes remitidos al médico. De éstos, se resolvieron los EP en un 39% de los casos.

Tanto en el grupo de dosis prescritas del principio activo superiores a la dosis máxima recomendada en ficha técnica como en el grupo de pacientes con duplicidad terapéutica la modificación fue de un 60%, sin embargo en el grupo de combinaciones de fármacos no adecuados, la modificación fue mucho menor, de un 35%.

Tras la intervención, desde el SFAP consideramos que el grado de aceptación por parte de los médicos para realizar las revisiones de los historiales farmacoterapéuticos ha sido elevado pero el porcentaje de modificación de los tratamientos con EP bajo. Resulta llamativo que no se hayan modificado en su totalidad las prescripciones de tratamientos que superan dosis máximas o aquellas en las el paciente está en tratamiento con dos principios activos equivalentes, a pesar de que puedan potenciar la aparición de efectos adversos.

De cara a estudios posteriores se podrían analizar las causas que han motivado la no modificación de los EP por parte de los médicos, sobre todo teniendo en cuenta los criterios de selección establecidos para la elección de fármacos. En el caso de las gliptinas, todo parece indicar que eficacia, seguridad y coste, han sido sustituidos por la adecuación para el paciente.

Entrada elaborada por Magda Puig Ferrer y Rosa Martin Gomis

AllTrials: la ‘prueba del algodón’ de los ensayos clínicos

dataHay datos que hablan elocuentemente por sí solos: echando la vista atrás, aproximadamente la mitad (¡!) de los ensayos clínicos realizados no han culminado con la publicación de sus resultados y los ensayos con resultados positivos presentan una probabilidad de ser publicados dos veces mayor que aquellos con resultados negativos. Este alarmante panorama no se reduce al ámbito de los medicamentos (un 27% de los ensayos con técnicas quirúrgicas permanecen ocultos) ni parece resolverse con el mero registro de los estudios, ya que hasta un 30% de los ensayos completados en ClinicalTrials.gov no ofrecen información sobre sus resultados y conclusiones).

Afortunadamente parece que, al menos en lo que respecta a los estudios más recientes, la tasa de publicación se está incrementando. Esto se ha debido, en buena medida, a la labor de concienciación que distintas iniciativas han desarrollado con importante eco mediático, reclamando de todos los agentes implicados en la investigación un compromiso firme de transparencia real, tal y como claramente establece la Declaración de Helsinki en los artículos 35 y 36.

Sin duda, la iniciativa más potente en este ámbito ha sido la protagonizada por la campaña AllTrials, lanzada a principios de 2013 por Bad Science, BMJ, Centre for Evidence-based Medicine, Cochrane Collaboration, James Lind Initiative, PLOS y Sense About Science. Con el respaldo de más de 500 organizaciones y más de 80.000 firmantes a título particular, las demandas de AllTrials son muy concretas: 1) todos los ensayos clínicos deberían estar registrados con un resumen del protocolo antes de su realización;  2) una vez finalizado el estudio, en el plazo máximo de un año se tiene que hacer público un resumen de los resultados; y 3) el informe completo del ensayo clínico también debe ser facilitado públicamente una vez elaborado. Suena razonable. Teniendo en cuenta que los ciudadanos prestan su consentimiento a ingresar en un estudio confiando en que los datos resultantes tendrán una utilidad práctica para la sociedad, se entiende que mantenerlos en secreto quiebra gravemente el acuerdo implícito de confianza entre participantes y responsables de la investigación.

La reivindicación de una mayor transparencia canalizada por AllTrials ha tenido repercusión en distintos foros. Como se avanzaba en una anterior entrada de este blog, el Parlamento Europeo ha adoptado una nueva normativa de ensayos clínicos que incluye la obligatoriedad de registro y rápida publicación del resumen de resultados para todos los ensayos con fármacos realizados en Europa. Por su parte, la EMA también parece haber dado marcha atrás en la restringida política de acceso a documentos que últimamente había adoptado, coincidiendo con la interposición de pleitos judiciales contra ella por parte de varias compañías farmacéuticas. En este sentido es necesario reconocer que también algunos representantes de la industria comienzan a sumarse a este movimiento con avances tangibles, ejemplificados por la web ClinicalStudyDataRequest.com. Las últimas organizaciones hasta el momento en dar pasos específicos han sido la OMS, decidida a impulsar una política global de acceso público a resultados de ensayos clínicos, y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) americanos, quienes han iniciado el procedimiento para, entre otras decisiones, ampliar la cobertura de ensayos clínicos obligados a volcar su información en el portal ClinicalTrials.gov.

Todo parece indicar que nos encontramos ante un cambio irreversible en el modo de concebir las buenas prácticas de la investigación clínica. Sin embargo el camino a recorrer apenas se ha iniciado, quedando pendientes retos de verdadera envergadura. Más que nunca son hoy necesarios reguladores dispuestos a supervisar eficazmente que se cumplen las nuevas leyes de transparencia, financiadores que condicionen la ayuda al registro inicial y publicación de resultados, así como editores exigentes en la solicitud a los autores del indispensable protocolo previo. A ello añadiríamos comités éticos capaces de asumir con mayor vigor la tarea de reclamar a los promotores la publicación de los datos derivados del ensayo y universidades que, al firmar el contrato, defiendan junto al investigador el derecho a acceder y publicar los datos.

Decíamos antes que los estudios más actuales, con moléculas de reciente aparición en el mercado, tienden a presentar un menor sesgo de publicación. No obstante, esta porción de evidencia científica representa aún una fracción muy limitada de aquella que profesionales sanitarios y gestores utilizan hoy en día para tomar decisiones. Precisamente éste es el caballo de batalla en el que AllTrials se halla ahora plenamente involucrado, conseguir el afloramiento de antiguos ensayos donde los fármacos protagonistas son utilizados en la actualidad. Un caso paradigmático sería el que concierne a Tamiflu (Oseltamivir), adquirido masivamente en Europa en el contexto de la pandemia de gripe A del año 2009. Sólo en el Reino Unido se destinaron 500 millones de libras al almacenamiento de antivirales, cuya supuesta eficacia en la prevención de la transmisión del virus y la reducción de complicaciones graves no ha podido hasta la fecha ser corroborada por investigadores independientes con acceso a los estudios originales de Roche.

En la actualidad son los nuevos antivirales dirigidos al tratamiento de la hepatitis C quienes están en boca de todos. ¿Cómo no va a ser del máximo interés facilitar el acceso a la totalidad de sus estudios, de modo que fuentes independientes puedan complementar con su juicio la visión del resto de estamentos implicados? Sin duda, los pacientes, los clínicos, los gestores y la propia sociedad bien lo merecen. Dicho esto, y contra lo que se podría pensar, hay que subrayar que los proyectos de investigación no patrocinados por la industria también muestran unas tasas preocupantes de no publicación. La disfunción del sistema es global y globalmente tienen que enfocarse las soluciones.

Los farmacéuticos de atención primaria tratamos de aportar información completa y rigurosa sobre medicamentos. Personalmente, tomar conciencia de que mis sesiones, boletines, protocolos y respuestas a consultas clínicas se han venido basando en tan sólo el 50% de la evidencia potencialmente disponible no me llena, como diría aquel, ni de orgullo ni de satisfacción. Un ensayo clínico oculto o incompleto se convierte en un reprobable ensayo ‘cínico’. Es posible que otros profesionales del ámbito sanitario, e incluso sociedades científicas como la misma SEFAP, compartan este mismo sentimiento conduciéndoles a suscribir la petición de AllTrials e implicándose activamente en su consecución. En el empeño nos la jugamos todos y en especial los pacientes pues, sin información veraz, el edificio de la terapéutica tiene la misma consistencia que un castillo de arena, con el agravante de no parecerse en nada a un juego de niños.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández

Estatinas en prevención primaria en ancianos: una clara oportunidad para la deprescripción

Cada vez más, la clásica frase de “este medicamento tendrá que tomarlo toda la vida” está más cuestionada y es necesario reflexionar sobre el objetivo terapéutico en  relación con la enfermedad existente y el beneficio neto que obtendrán los pacientes con el tratamiento. Las estatinas, especialmente en prevención primaria, son un claro ejemplo en el que podemos valorar la deprescripción en pacientes de edad avanzada o con ciertas comorbilidades.

ancianosLo primero que nos deberíamos cuestionar es la necesidad del tratamiento con estatinas en pacientes adultos jóvenes en prevención primaria y con riesgo cardiovascular (RCV) bajo. Como ya se comentó en una entrada de Sala de Lectura, en prevención primaria se recomienda un abordaje multifactorial de los factores de riesgo e instaurar tratamiento con estatinas únicamente en aquellos pacientes que presenten alto RCV. En esta línea, el Proyecto Essencial, puesto en marcha en Cataluña, que trata de identificar y desincentivar prácticas de escaso valor en el sistema sanitario, no recomienda la prescripción sistemática de estatinas en prevención primaria cardiovascular en población con riesgo coronario bajo, salvo en casos de dislipemia familiar.

Volviendo al tema que nos ocupa, el del tratamiento en personas de edad avanzada, uno de los principales problemas en esta población, especialmente en los mayores de 80 años, es que está poco representada en los ensayos clínicos con estatinas y, por consiguiente, las recomendaciones de perpetuar el tratamiento más allá de esta edad no son más que una extrapolación de los estudios realizados en adultos más jóvenes. Pero hay que tener en cuenta, además, que los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad cardiovascular cambian a lo largo de la vida e incluso algún estudio sugiere que los niveles bajos de colesterol total se asocian a un aumento de mortalidad en mayores de 80 años.

Un número del Butlletí d’Informació Terapèutica publicado recientemente, revisa en profundidad la eficacia y seguridad del tratamiento con estatinas para la prevención primaria en ancianos. A pesar de la escasa evidencia en ancianos, los autores destacan los resultados del ensayo clínico PROSPER, realizado específicamente en esta población (edad superior a 70 años). Este estudio mostró que el uso de pravastatina reducía, respecto a placebo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus; sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes en prevención primaria. También se dispone de los datos de un metanálisis de ensayos clínicos en prevención primaria con RCV elevado, que evaluó el beneficio del uso de estatinas en función de la edad de los pacientes, observando que en la población mayor de 65 años el uso de estatinas no se asociaba con una reducción ni en la mortalidad global, ni en los eventos coronarios o cerebrovasculares mayores. Se dispone de otros estudios, aunque con menor grado de evidencia o con una menor representación de población anciana, que van en línea con los resultados comentados y que no permiten concluir que haya un beneficio en el uso de estatinas en prevención primaria en pacientes de edad avanzada.

En lo que respecta a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes de las estatinas en la población general son la miopatía, la alteración hepática y el aumento de la incidencia de diabetes. En los pacientes de edad avanzada, el perfil de seguridad es similar, aunque cabe destacar que estos efectos pueden adquirir mayor importancia, dado que con frecuencia coexiste la polimedicación, con el consiguiente aumento de interacciones medicamentosas, y el deterioro de las funciones renal y/o hepática.

En resumen, la evidencia no permite recomendar el uso de estatinas en personas de edad avanzada en prevención primaria, ya que no han demostrado reducción de la mortalidad ni de los eventos cardiovasculares de forma consistente y, en cambio, su uso se relaciona con un aumento de la frecuencia de los efectos adversos en esta población. Por todo ello, en ancianos, debería valorarse de forma individual el balance beneficio riesgo de las estatinas en prevención primaria y en aquellos pacientes en los que el tratamiento ya esté instaurado sería recomendable que los médicos considerasen la deprescripción de estos medicamentos.

Entrada elaborada por Noemí Villén Romero

Medicamentos para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata: recomendaciones y reflexión sobre su consumo

old manEntre el 50 y 80% de los varones mayores de 50 años presentan, según criterios histológicos, hiperplasia benigna de próstata (HBP). Aunque se trata de un tumor benigno, cursa con molestos síntomas del tracto urinario inferior (STUI) que pueden limitar la calidad de vida de estos pacientes. En España, la prevalencia de síntomas secundarios a HBP en mayores de 40 años es del 11,8% y alcanza el 30% en mayores de 70 años.

El manejo adecuado de estos pacientes tiene como objetivo disminuir los síntomas, mejorar su calidad de vida y evitar complicaciones (retención urinaria o necesidad de cirugía).

¿Qué estrategia debemos seguir en pacientes de edad avanzada con HBP que presentan síntomas obstructivos y/o irritativos de varios meses de evolución?

Para responder a esta pregunta y establecer la estrategia a seguir en el abordaje de estos pacientes, hemos revisado el  Boletín INFAC publicado en 2012, las guías de práctica clínica del NICE 2010 y de la Sociedad Europea de Urología 2014 y el consenso sobre el manejo de la Hiperplasia Prostática Benigna (HBP) elaborado por distintas sociedades científicas, entre ellas la Semfyc.

Las guías de práctica clínica y los documentos revisados recomiendan un manejo diferente en función de la severidad de los síntomas, valorados con la escala IPSS, International Prostatic Symptom Score. Si los síntomas son leves (IPSS <8),  está indicada una vigilancia expectante, con modificación en el estilo de vida y revisión anual si no hay cambios. Por otra parte, si los síntomas son moderados-graves (IPSS ≥8) se recomienda iniciar tratamiento farmacológico; para ello existen varias alternativas terapéuticas que vamos a repasar a continuación.

Los alfa-bloqueantes son de elección en pacientes con síntomas de moderados (IPSS 8-19) a graves (IPSS 20-35) sin criterios de progresión. Mejoran la sintomatología y la tasa del flujo urinario; sin embargo, no han demostrado reducir el tamaño de la próstata ni evitar la aparición de retención aguda de orina. Su inicio de acción es rápido y su efectividad es visible al mes de iniciar el tratamiento. Todos los alfa-bloqueantes tienen una eficacia similar y, en general, son bien tolerados. Entre los efectos secundarios destacan mareos, hipotensión ortostática (menos frecuente con los uroselectivos) y eyaculación retrógrada (más frecuente con silodosina).

Los inhibidores de 5-alfa-reductasa son de elección en pacientes con próstatas grandes (> 30 g). En estos pacientes disminuyen la incidencia de retención urinaria aguda y la necesidad de recurrir a la cirugía tras su uso prolongado durante 2-4 años. El inicio de acción de estos fármacos es lento, necesitan entre 6-12 meses para que este efecto sobre la próstata se traduzca en una mejoría de los síntomas urinarios y por lo tanto sólo son adecuados para el tratamiento a largo plazo. Dutasterida y finasterida han demostrado tener una  eficacia y un  perfil de seguridad (impotencia, disminución de la libido, trastornos de la eyaculación, ginecomastia) similares.

En relación a los efectos adversos de este grupo terapéutico, hay que destacar que la FDA emitió en 2011 una nota de seguridad  en la que recomendaba evaluar al paciente para descartar la existencia de cáncer de próstata antes de iniciar tratamiento con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Esta recomendación está basada en los resultados de los estudios PCPT y REDUCE, que habían mostrado una una disminución neta del riesgo de cáncer de próstata a expensas del cáncer de bajo grado de malignidad, mientras que se observaba un incremento de los cánceres de próstata de alto grado de malignidad. Se cree que este hecho puede ser debido a que estos fármacos ocasionan un descenso del PSA de hasta un 50% respecto al valor basal, lo que dificulta el diagnóstico temprano del cáncer de alto grado.

La terapia combinada (alfa-bloqueantes + inhibidores de 5-alfa-reductasa) está indicada cuando existe sintomatología moderada-grave, el  volumen prostático es grande y el antígeno prostático específico o PSA > 1,4 ó 1,5 ng/ml, por ser todos ellos factores pronósticos de enfermedad progresiva. Dos estudios de más de 4 años de duración, MTOPS (finasterida + doxazosina) y CombAT (dutasterida + tamsulosina), demostraron la eficacia de estas asociaciones para mejorar los síntomas a corto plazo y para reducir el riesgo de retención urinaria y la necesidad de cirugía a largo plazo. La asociación demostró superioridad frente al alfa-bloqueante solo, pero no frente a la monoterapia con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Su uso también se asoció con más eventos adversos.

La fitoterapia es otra de las alternativas disponibles, sin embargo no ha demostrado eficacia, por lo que las guías de práctica clínica del NICE 2010 y la de la Sociedad Europea de Urología 2014  coinciden en no recomendarla.

Existen además otros medicamentos que podrían ser útiles en situaciones clínicas concretas:

Alfa-bloqueantes + anticolinérgicos: los resultados de una revisión sistemática apoyan las recomendaciones de la guía NICE 2010 para emplear esta combinación. En pacientes con vejiga hiperactiva, en los que persisten los síntomas de llenado a pesar del tratamiento en monoterapia con un alfa-bloqueante, se debe considerar añadir un anticolinérgico sin olvidar emplearlo con precaución en pacientes con obstrucción severa, porque pueden agravarla. Esta combinación ha demostrado ser más eficaz que la monoterapia para mejorar la sintomatología y la calidad de vida, con un perfil de seguridad elevado, sin producirse un incremento en las tasas de retención aguda de orina.

Por último, el tadalafilo ha sido autorizado recientemente para el tratamiento de HPB. En los ensayos frente a placebo, redujo los síntomas del tracto urinario inferior tras 12 semanas de tratamiento, sin diferencias en las tasas de flujo urinario. En la revisión realizada por NICE se concluye que, aunque las diferencias de eficacia con placebo son estadísticamente significativas, su relevancia clínica es escasa. Además, hay que tener en cuenta que no ha demostrado disminuir el riesgo de complicaciones, que no disponemos de estudios comparativos directos y que desconocemos sus efectos a largo plazo lo que limita considerablemente su lugar en la terapéutica.

¿Cómo se están empleando los medicamentos para la HBP en nuestro medio?

Hemos analizado el consumo de estos medicamentos en las Islas Baleares, en concreto el porcentaje de pacientes en tratamiento con cada uno de los medicamentos indicados para el tratamiento de la HBP (grupo terapéutico G04C), durante el período de enero a julio de 2014. Además hemos calculado el importe (€) por dosis diaria definida de cada una de las distintas alternativas.

Observamos que los alfa-bloqueantes son los medicamentos más consumidos (58% de los pacientes), siendo la tamsulosina el principio activo más prescrito dentro de este grupo, seguido de silodosina.

distribución medicamentos

El 26 % de los pacientes con tratamiento para la HBP tienen prescrito un inhibidor de 5-alfa-reductasa. Llama la atención que dutasterida se utilice 9 veces más que finasterida a pesar de que es la alternativa menos eficiente (ver gráfico de importes) y de que los datos disponibles de eficacia y seguridad indican que no hay “favorito” en esta clase. Este uso “casi exclusivo” de dutasterida se debe a que se recurre mayoritariamente a la asociación a dosis fijas dutasterida/tamsulosina, en lugar de utilizar los componentes de las posibles combinaciones por separado (finasterida, tamsulosina).

importe

Además, hay que destacar que el 16% de los pacientes están tratados con  fitoterapia a pesar de la falta de evidencia que justifique su utilización.

Todo lo anterior nos lleva a la reflexión final de que en el tratamiento de la HBP podríamos hacerlo mejor, seleccionando los medicamentos en función de la evidencia disponible y buscando el uso más eficiente de los mismos.

Entrada elaborada por Carmen Pata Iglesias

Todos los gráficos muestran datos de consumo de medicamentos de la Comunidad Autónoma de las Islas Baleares. Dispensaciones realizadas con cargo a receta oficial del SNS. Fuente: GAIA-IB. Servicio de Salud de las Islas Baleares.

Trabajando en seguridad del paciente

Errar es humano, esta frase asumida por todos y en cualquier ámbito profesional y personal, adquiere en el entorno sanitario una especial importancia. EseTo err is human_cover fue el título del documento publicado en 1999 que ha servido de referencia en la mayoría de los trabajos de seguridad del paciente. Fue elaborado por un comité que investigó la calidad del cuidado médico, a petición del gobierno estadounidense, motivado por las muertes inesperadas de pacientes ocurridas en hospitales de los Estados Unidos a mediados de la década de los noventa.

Previamente, el psicólogo James Reason, había propuesto en 1990 el modelo del queso suizo. en el que cada sistema tiene distintas barreras que separan la exposición del desenlace. Sin embargo, cada barrera tiene fallos, “agujeros” (como si fuesen lonchas de queso Emmental), cuya posición varía aleatoriamente, de modo que el accidente ocurre cuando se alinean estos agujeros.

En nuestro país, los resultados del Estudio Nacional sobre Efectos Adversos ligados a la Hospitalización (ENEAS) en el año 2005 pusieron de manifiesto que el 9,3% de los pacientes ingresados sufren un efecto adverso relacionado con la asistencia sanitaria y, según el Estudio sobre los Sucesos Adversos en Atención Primaria (APEAS) estos sucesos ocurren en el 1,8% de los pacientes atendidos. En casi la mitad (48,24%) está presente la medicación prescrita al paciente como factor contribuyente.

Muchos son los ejemplos de errores de medicación en nuestro país que en ocasiones saltan a los medios de comunicación por la gravedad que causan en el paciente, como la muerte en 2010 de una recién nacida a la que le administraron un fármaco para su madre. Pero no sólo la etapa de administración de medicamentos por profesionales sanitarios es crítica, ya que los errores pueden ocurrir en cualquier momento de la cadena terapéutica del medicamento, desde la autorización hasta la administración por el paciente, y sobre todos ellos tenemos, en muchas ocasiones, margen para intervenir.

Dado el elevado porcentaje de sucesos adversos en los que está presente la medicación, y siendo conscientes de que un gran número de ellos son evitables, en el año 2005 se implantó en la Comunidad de Madrid un sistema de notificación de errores de medicación en el ámbito extrahospitalario, mediante la creación de la Red de Farmacias Centinela de la Comunidad de Madrid (RFC), una red de vigilancia epidemiológica en las oficinas de farmacia. Posteriormente, en el año 2007, se incorporaron al Programa de Notificación de Errores de Medicación las 7 Unidades Funcionales para la Gestión de Riesgos de Medicamentos de Atención Primaria (una por cada Dirección Asistencial) y 37 Unidades Funcionales para la Gestión de Riesgos de Atención Especializada (una por cada Hospital), formando parte de todas ellas al menos un farmacéutico del Servicio de Farmacia (de Atención Primaria o de Hospital).

Portal uso seguro CMLas notificaciones de errores de medicación se realizan de forma online desde el Portal de Uso Seguro de medicamentos. Se trata de un Portal, accesible desde Internet, dedicado a la seguridad que también permite difundir información de riesgos con medicamentos y con productos sanitarios.

Desde la puesta en marcha del Programa ascienden a más de 34.600 las notificaciones procedentes tanto del ámbito hospitalario como extrahospitalario, lo que pone de manifiesto el importante esfuerzo en la formación en materia de seguridad y en la difusión de la cultura de notificar, con la filosofía de que sólo lo que se conoce puede ser mejorado. En 2011 publicamos el mapa de los errores de medicación 2008-2009.

Como consecuencia del análisis interno de las notificaciones remitidas por los profesionales, se han enviado más de 150 incidencias a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y al Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad relacionadas con diferentes aspectos de seguridad de medicamentos, argumentando entre otras cosas propuestas de cambios de cartonaje de medicamentos por similitud y posible confusión o modificaciones en los prospectos.

Como ejemplo reciente y especialmente importante ha sido la retirada del mercado en mayo del 2013 a nivel nacional de la canastilla “Tu peque” distribuida en algunos de los Centros de Salud de la Comunidad de Madrid (y del resto de España) entre las asistentes a los cursos de preparación al parto. Gracias a la participación de distintos profesionales sanitarios, fue posible detectar con rapidez la gravedad que tenía incluir en las canastillas ampollas de clorhexidina como antiséptico por su confusión con ampollas de suero fisiológico para el lavado nasal del neonato.

Además de la notificación on-line de errores de medicación, a través del portal también se pueden comunicar sospechas de reacciones adversas a medicamentos, consultar estadísticas, material docente, documentos de apoyo, noticias de interés, alertas y, en general, cualquier información de riesgos con medicamentos y con productos sanitarios. Así, desde esta plataforma han sido difundidas cerca de 500 novedades y noticias de interés.

En la actualidad, hay más de 1.900 personas inscritas al Portal, de varios países, que reciben cualquier novedad incorporada en el Portal en su correo personal. Así que invitamos a todos los que tengan interés en este tema a que entren en nuestra página y les ofrecemos la posibilidad de suscribirse para recibir por mail las novedades que vamos incluyendo en él.

Desde el Portal han sido difundidos entre otros documentos:

  • más de 70 recomendaciones concretas dirigidas a profesionales sanitarios fruto del análisis de los errores de medicación notificados, como por ejemplo, sobre oximetazolina e insulina humalog.
  • 40 boletines mensuales con resúmenes de la información más relevante (agosto 2014)
  • más de 20 boletines dirigidos a oficinas de farmacia

Puedes consultar el resto de documentos en el apartado boletines y memorias del menú del portal.

Por supuesto, ninguna de estas actuaciones hubiera sido posible sin la implicación y esfuerzo de los profesionales sanitarios de todos los ámbitos y sin el análisis individualizado de los farmacéuticos de atención primaria y especializada.

Todos coincidiremos en que los errores van a tener lugar siempre, puesto que en la asistencia sanitaria intervienen las personas que por nuestra naturaleza podemos equivocarnos, y los sistemas que, inevitablemente, en ocasiones también fallarán, pero lo importante es poder conocer dónde se producen éstos y poder intervenir para prevenir que sucedan de nuevo.

Te animamos a entrar en nuestra página y a consultar gran parte de la información de la que hemos ido hablando en este post, y si necesitas saber más sobre nuestro trabajo, aquí tienes nuestro correo para cualquier cosa en la que te podamos ayudar: proyectos.farmacia@salud.madrid.org.

“Lo peor no es cometer un error, sino tratar de justificarlo, en vez de aprovecharlo como aviso providencial de nuestra ligereza o ignorancia”

Santiago Ramón y Cajal (1853-1934)

Premio Nobel de Fisiología y Medicina, 1906

 Entrada elaborada por Belén Taravilla Cerdán

Nueva normativa de ensayos clínicos en la UE: ¿serán más fiables y transparentes?

pastillasEl pasado mes de abril se publicó el Reglamento de la Unión Europea (UE) sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. A pesar de que ya ha entrado en vigor, no resultará de aplicación al menos hasta el año 2016, dado que antes se tiene que poner en marcha el Portal único de notificación de ensayos clínicos (EC), tal y como se expone más adelante.

¿Cuál es la situación actual?

Con la normativa aún en vigor, si un promotor decide iniciar un ensayo clínico multicéntrico en la Unión Europea, debe solicitar tantas autorizaciones como países vayan a participar en el mismo. Cada país marca sus plazos para llevar a cabo este procedimiento, que incluye la evaluación por un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) y por una autoridad sanitaria u organismo regulador (en el caso de España, la AEMPS).

Este sistema dificulta mucho llevar a cabo ensayos multicéntricos simultáneos en Europa, debido a un exceso de trabas burocráticas no armonizadas en los plazos, aunque sí en los requisitos exigidos.

Por otra parte, existen lagunas de información y de publicidad de los EC ya que, aunque el promotor está obligado a publicar los resultados de los ensayos en revistas científicas, tanto positivos como negativos, esto se incumple con frecuencia. En ocasiones, esto ocurre porque ninguna revista científica acepta publicar la información -como sucede con muchos estudios destinados a demostrar la bioequivalencia entre medicamentos- de modo que al final, todo queda en una información presuntamente disponible pero a la que es imposible acceder.

En la actualidad, los problemas que haya tenido un ensayo clínico relacionados con el cumplimiento de las buenas prácticas clínicas, o los motivos por los que un determinado CEIC lo haya rechazado, o las causas reales de cancelación o finalización anticipada, quedan entre la autoridad sanitaria y el promotor; pocas veces se hace público.

EudraCT es la base de datos que contiene información de todos los ensayos clínicos que se hayan iniciado en la Unión Europea desde 2004, pero no es de acceso público.

¿Qué cambiará con la nueva normativa?

Las piezas clave de la nueva normativa son: la unificación de plazos, la eliminación de trabas burocráticas y el refuerzo de la transparencia y la seguridad derivadas de los ensayos clínicos.

Destaca la creación del Portal único de notificación de ensayos clínicos (en adelante, Portal) para la Unión Europea, gestionado por la EMA en colaboración con los estados miembros. A través del Portal se gestionará toda la información relacionada con los procedimientos de autorización, modificación, finalización, reacciones adversas y toda la información generada por cualquier ensayo clínico que se ponga en marcha en la Unión Europea.

La solicitud de autorización de todo ensayo clínico se hará de manera electrónica a través del Portal. A partir de ahí se iniciará un nuevo procedimiento semejante al reconocimiento mutuo o procedimiento descentralizado de la autorización de medicamentos, donde un estado miembro actuará como estado de referencia (“estado notificante”) y el resto como estados implicados (o concernidos). Así, el promotor designa un estado miembro como “estado notificante”, que ejercerá las labores de interlocutor ante el promotor, y también a los demás “estados implicados”, que participan en el ensayo clínico.

El promotor deberá presentar en el Portal un expediente de solicitud inicial, con toda la documentación requerida (ver anexo I del Reglamento), cuya evaluación se dividirá en dos partes:

  • La Parte I se examinará de manera coordinada entre los estados implicados (desde España lo hará la AEMPS). Se fija un plazo máximo para elaborar el informe de evaluación en 45 días (+31 días si así se decide). Se evaluará la metodología en función de las características de los medicamentos en investigación y los conocimientos que se tengan de ellos, así como la pertinencia del ensayo clínico. También se valorarán la fiabilidad y solidez de los datos a obtener, teniendo en cuenta el planteamiento estadístico, el diseño y metodología, incluyendo el tamaño de la muestra y la aleatorización, los comparadores y los criterios de valoración.
  • La Parte II se tramitará de manera independiente por cada estado implicado, con los mismos plazos de la Parte I. De la documentación aportada se evaluarán aspectos mayoritariamente éticos, donde intervendrán necesariamente los CEICs.

Con este nuevo procedimiento se consiguen reducir los plazos, de manera que el promotor, tras presentar una solicitud válida, conocerá en un máximo de 81 días, dónde y cómo ha sido autorizada la realización de su ensayo (con 5 días adicionales en caso de medicamentos que sean terapias avanzadas o biotecnológicos).

Se establece un procedimiento diferenciado para los ensayos clínicos de bajo nivel de intervención, llevados a cabo con medicamentos que ya están autorizados en condiciones diferentes a las de la autorización de comercialización inicial y en los que la intervención sólo suponga un riesgo adicional muy limitado para el sujeto de ensayo, comparado con el de la práctica clínica habitual.

Apuesta por una mayor transparencia y por la seguridad de los ensayos clínicos

Con la nueva norma, el promotor está obligado a informar detalladamente, por vía telemática a través del Portal a todos los estados implicados de los siguientes aspectos:

  • Notificación del inicio del reclutamiento de sujetos para el ensayo clínico y también de la finalización de la selección de participantes.
  • Notificación del inicio del ensayo clínico en cada  territorio nacional.
  • Notificación de la finalización del ensayo clínico en cada uno de los estados implicados y en terceros países, si procede.
  • Notificación de la paralización y reanudación de un ensayo clínico en cualquiera de los estados participantes, indicando los motivos.
  • Notificación de la suspensión anticipada de un ensayo clínico, indicando los motivos y cuando proceda, las medidas de seguimiento de los sujetos del ensayo.

Se establece la creación de una base de datos electrónica de notificaciones de seguridad para cada ensayo clínico. De esta forma, el promotor comunicará por vía electrónica y sin demora toda la información pertinente sobre sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas (en un plazo que oscila entre 7 y 15 días naturales desde el su conocimiento) a la agencia reguladora correspondiente. Del mismo modo, el promotor está obligado a presentar a la EMA, a través de Eudravigilance, una notificación anual (informe de seguridad) para cada medicamento en investigación.

En el caso particular de una paralización temporal o finalización anticipada por razones de seguridad, se indicarán los motivos de dicha acción y se especificarán las medidas de seguimiento. Si se reanuda el ensayo clínico, se considerará como una modificación sustancial y se someterá al procedimiento de autorización de la modificación.

En el plazo de un año a partir de la finalización de un ensayo clínico en todos los estados miembros implicados, el promotor debe enviar un resumen de los resultados del ensayo clínico a la EMA, independientemente de su resultado, para que ésta los introduzca en su base de datos y esté disponible a través del Portal.

El promotor y el investigador llevarán un archivo maestro del ensayo clínico que contendrá los documentos esenciales relacionados con el mismo y que permita verificar su realización y la calidad de los datos obtenidos teniendo en cuenta todas sus características. Es importante señalar que dicho archivo estará fácilmente disponible para los estados miembros, que podrán acceder a él directamente cuando lo soliciten. El promotor y el investigador conservarán el contenido del archivo maestro durante al menos 25 años a partir de la finalización del ensayo clínico, si bien las historias clínicas de los sujetos se archivarán de conformidad con el Derecho nacional.

Para mejorar la transparencia en los ensayos clínicos, cualquier persona interesada debería tener accesible toda la información relacionada con los mismos. Por ello, cabe destacar que el Portal y la base de datos de la UE relacionada con los ensayos clínicos serán de acceso público, con la salvedad de los datos personales y aquellos relativos a la protección de información comercial confidencial. Como ejemplo, esto supone que prácticamente en tiempo real podremos saber si los resultados obtenidos de un ensayo clínico proceden de una solicitud inicial efectuada en 10 países, de los cuales sólo fue autorizado en cinco, así como los motivos por los que fue denegado en los otros cinco.

En definitiva, estamos ante una norma que permitirá acceder a todo el histórico de información relativa a los ensayos clínicos realizados en la UE, desde el momento de su autorización, pasando por los cambios sustanciales que se hayan efectuado, las reacciones adversas graves e inesperadas ocurridas, las paradas temporales que hayan sufrido, así como las causas de una hipotética finalización anticipada o la de una revocación de la autorización. Todo un avance que no será una realidad antes de mediados de 2016, pero… todo llega.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez