Las revisiones sistemáticas Cochrane y el Centro Cochrane Iberoamericano

Las revisiones Cochrane (RC) son resúmenes sistemáticos de la evidencia existente sobre la efectividad y seguridad de las intervenciones utilizadas en el cuidado de la salud (diagnósticas, terapéuticas, rehabilitadoras, educativas, etc.). Su objetivo es facilitar la toma de decisiones por parte de los médicos, pacientes, administradores y otras personas implicadas en la asistencia sanitaria. La producción, difusión y actualización de las RC son promovidas y apoyadas por la Colaboración Cochrane.

La Colaboración Cochrane y el Centro Cochrane Iberoamericano

La Colaboración Cochrane, fundada en 1993, es una red global e independiente de investigadores, profesionales, pacientes y cuidadores en el ámbito de la salud, dedicada a la producción de información libre de conflicto de intereses, principalmente revisiones sistemáticas. Para facilitar el desarrollo de sus actividades, la Colaboración Cochrane tiene representación en más de 100 países a nivel mundial a través de 14 Centros y 53 Grupos de Revisiones. Los Centros impulsan y coordinan las actividades de formación y difusión de las revisiones, mientras que los Grupos son equipos editoriales que supervisan la preparación, publicación y actualización de las mismas. Cochrane logo

El Centro Cochrane Iberoamericano (CCIb) es uno de los 14 centros de la Colaboración; su ámbito de responsabilidad comprende España, Portugal, Andorra y todos los países hispanohablantes de América Latina. El CCIb está integrado en el Servicio de Epidemiología Clínica y Salud Pública del histórico Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. Asimismo, junto a otras entidades asistenciales, científicas y académicas, forma parte del Institut d’Investigacions Biomèdiques Sant Pau (IIB- Sant Pau), acreditado oficialmente por el Instituto de Salud Carlos III.

¿Quién y cómo se hace una revisión Cochrane (RC)?

Las personas que preparan las RC son sobre todo profesionales de la salud que se ofrecen para trabajar en uno de los Grupos de Revisión Cochrane (GRC). Aquellas personas que voluntariamente quieran desarrollar una revisión, en primer lugar, deberán contactar con uno de los Grupos existentes, según el tema o problema de salud del que trate la revisión. Por ejemplo, para llevar a cabo una revisión que busque responder una pregunta sobre el tratamiento de la hipertensión arterial, los autores deberán ponerse en contacto con el coordinador del Hypertension Group. El GRC evaluará la relevancia y rigor de la propuesta presentada, y comprobará que no se solapa con otras RC que estén publicadas o desarrollándose en ese momento. También verificará la idoneidad del equipo de autores y su compromiso a realizar y mantener actualizada la RC. Una vez el grupo aprueba la propuesta, los autores podrán diseñar un protocolo y posteriormente llevar a cabo la revisión.

Cada uno de los Grupos de Revisión Cochrane dispone de una página web en la que se explica el procedimiento para llevar a cabo una RC, comenzando por el proceso de registro del título de la revisión.Cada página web contiene los datos de contacto del coordinador del grupo y del resto del equipo. En España, las personas que tengan dudas de cómo llevar a cabo una RC también pueden contactar con el CCIb.

Hacer una RC requiere habilidades que pueden ser nuevas para un autor. Para ello, la Colaboración Cochrane pone a disposición de los autores una gama de recursos de aprendizaje. La información sobre cómo preparar una RC se encuentra en el Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions), que es el documento oficial que describe de forma detallada tanto el proceso como la metodología. El Manual se revisa periódicamente para asegurar que permanece actualizado. La versión en español está disponible en formato PDF (Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones). Otros materiales disponibles son los recursos para revisiones diagnósticas, actividades y materiales de autoaprendizaje online. El CCIb ofrece regularmente seminarios sobre revisiones Cochrane, uno básico que introduce a los autores en esta metodología y otro avanzado para autores que ya han iniciado una.

La Colaboración Cochrane utiliza un software especial para preparar y mantener las revisiones sistemáticas llamado RevMan (Review Manager), creado y mantenido por el equipo Information Management System (IMS), ubicado en el Centro Cochrane Nórdico y disponible de forma libre al público.

¿Dónde podemos encontrar las revisiones Cochrane?

Las RC están disponibles en The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), revista electrónica publicada por John Wiley and Sons como parte de las seis bases de datos que conforman The Cochrane Library. La CDSR se publica cada mes y está disponible mediante suscripción en Internet y en DVD. Cada número contiene los protocolos y las revisiones existentes, tanto las nuevas como aquellas que han sido actualizadas.

La versión en español de The Cochrane Library es La Biblioteca Cochrane Plus, que se publica casi simultáneamente a la versión inglesa. Es una de las principales fuentes de evidencia fiable acerca de los efectos de la atención sanitaria que existe en lengua española y actualmente su acceso es gratuito en España gracias a una suscripción universal realizada por el Ministerio de Sanidad y Consumo. La CDSR está indexada en Medline, por lo tanto puede localizarse a través de PubMed y otras bases de datos.

¿Qué puede esperar un lector de una revisión Cochrane?

Los lectores de una RC pueden conocer de forma eficiente la evidencia procedente de estudios primarios que responde una pregunta específica sobre la eficacia y seguridad de una determinada intervención en salud. Los resultados de los estudios primarios son analizados y sintetizados a través de un método riguroso que garantiza la fiabilidad de la revisión. Dicho análisis está enfocado en determinar la calidad de la información y su aplicabilidad en la práctica.

Las RC están publicadas en un formato estándar que facilita la consulta de sus contenidos y resultados. El formato tiene el contenido y orden habitual de las publicaciones científicas: antecedentes, metodología, resultados, discusión y resumen (abstract) y en el interior de cada apartado se incluyen sub-apartados que garantizan que la información se reporte de forma adecuada y completa. Por ejemplo, los sub-apartados de los métodos incluyen: tipo de estudios, tipo de participantes, tipo de intervención, desenlaces (por ejemplo mortalidad o infarto de miocardio), criterios de evaluación del riesgo de sesgo y métodos para la síntesis de los resultados. Para dicha síntesis es habitual que se utilice el metaanálisis (método estadístico que permite combinar los resultados de los estudios individuales) y los forest plot (representación gráfica de los resultados de los estudios individuales y del metaanálisis). El logo de la Colaboración Cochrane incluye un forest plot, en este caso de siete ensayos clínicos.

Junto con el resumen (abstract), las RC incluyen un resumen en lenguaje sencillo (Plain language summary) que contiene la misma información, pero en un lenguaje que facilite la comprensión por parte de un lector promedio sin formación universitaria; esto con el fin de que las RC puedan ayudar a los pacientes, cuidadores y en general a cualquier persona a la toma de decisiones en salud. A continuación del resumen en lenguaje sencillo, se incluye una tabla resumen de los hallazgos de la revisión (summary of findings table) que contiene información sobre la calidad de la evidencia y la magnitud del efecto de la intervención de los desenlaces de mayor interés.

El lector de las RC puede contar además con que cada revisión se actualiza periódicamente para mantener vigentes sus conclusiones. Se espera que las actualizaciones sean llevadas a cabo por los mismos autores que iniciaron la revisión, pero eventualmente el equipo de revisión puede renovarse parcial o totalmente.

¿Cuáles son las ventajas de una revisión Cochrane para los autores?

Debido al riguroso método con el que son desarrolladas, los autores de las RC pueden adquirir habilidades para llevar a cabo investigación clínica y aplicar la Medicina Basada en la Evidencia a su práctica. Además, como se mencionó anteriormente, las RC se difunden a través de la CDSR, una publicación indexada que en 2014 tuvo un factor de impacto de 5.9, situándola en el Top Ten de la categoría “Medicina General e Interna” del Journal Citation Reports®. Este hecho refleja la gran visibilidad que las RC tienen en la comunidad científica y académica. Por otro lado, las RC son una fuente de información ampliamente utilizada en el desarrollo de las guías de práctica clínica y otros documentos de referencia.

En conclusión, las revisiones sistemáticas Cochrane permiten el análisis crítico de la investigación científica y su aplicabilidad en el cuidado de la salud y con ello fomentan la práctica de la Medicina Basada en la Evidencia, a través de una metodología rigorosa que minimiza el riesgo de sesgo. El resultado de este proceso facilita la toma de decisiones por parte de todas aquellas personas implicadas en la asistencia sanitaria. El Centro Cochrane Iberoamericano, en España y, en general la Colaboración Cochrane a nivel mundial, promueven y apoyan el desarrollo de revisiones sistemáticas.

Entrada elaborada por Dimelza Osorio, Marta Roqué y Gerard Urrutia, del Centro Cochrane Iberoamericano.

Thermatrim®, ¿un quemagrasas cien por cien natural?

Thermatrim® es un producto comercializado como complemento alimenticio y publicitado como un quemagrasas 100% natural, que hasta hace unos meses se fabricaba en Méjico por los laboratorios NAN.

De acuerdo con la información que proporciona el fabricante, este producto contiene: melón amargo, té verde descafeinado, cola de caballo, enebro, jengibre, yerba mate, uva, pigmento de la flor de cempazuchitl, tartrato de L-carnitina y celulosa microcristalina. Si bien, un comunicado de la FDA informa que contiene 100 mg de cafeína, principio activo que no consta en la composición indicada en el envase. Actualmente estamos a la espera del análisis del contenido real de las cápsulas por parte del Ministerio de Sanidad.

Thermatrim

En España no está autorizada su comercialización ya que no ha sido notificado a las autoridades competentes, tal y como obliga la legislación de complementos alimenticios vigente. Sin embargo, la distribución en España de este producto ha sido posible gracias a Internet.

¿Cuáles son los riesgos de este producto?

El pasado 4 de diciembre de 2014, COFEPRIS, la Agencia de Farmacovigilancia mejicana, comunicó la prohibición de la venta de Thermatrim® en Méjico, por contener ingredientes que están prohibidos en suplementos alimenticios y, además, porque su consumo puede generar un riesgo para la salud. Riesgo que, lamentablemente, hemos podido constatar en varias pacientes del Centro de Atención Primaria (CAP) de Roses, en Girona.

La primera vez que tuvimos conocimiento del producto, fue antes del verano, cuando una paciente que lo estaba tomando acudió a urgencias por un síncope. Fue entonces cuando buscamos información sobre Thermatrim® y la difundimos a los profesionales sanitarios del centro, haciendo especial hincapié en las contraindicaciones que, lamentablemente, sólo venían especificadas en la página web del laboratorio, pero no en el envase: pacientes con cardiopatía, hipertensión, hipertiroidismo o pacientes con tratamiento antidepresivo, niños, embarazadas y durante la lactancia materna. Y también informamos de los posibles efectos adversos: pérdida de electrolitos, deshidratación, palpitaciones, dolor de cabeza, náuseas, insomnio, nerviosismo e insuficiencia hepática crónica. Así como de la recomendación de que en caso de querer dejar el tratamiento, debe hacerse de forma progresiva.

Posteriormente, en otoño, en el CAP tuvimos conocimiento de otros cuatro casos. Tras haber tomado el producto, tres mujeres ingresaron en el hospital por clínica de parestesias distales progresivas y una cuarta acudió a su médico por presentar anemia. Ante esta situación, se procedió a notificar el hecho a la Agencia de Salud Pública de Cataluña (ASPCAT) y al Centro de Farmacovigilancia de Cataluña. Como respuesta, el ASPCAT publicó una nota en su página web y, con la intención de informar a todos los ciudadanos, hizo llegar una nota de prensa a los medios de comunicación.

¿Cuál es la situación actual?

A fecha de hoy aún se puede comprar el producto por internet, ya que basta con poner “Thermatrim” en un buscador. El resultado de la búsqueda muestra tanto páginas web nacionales como la del propio laboratorio fabricante que aún lo continúa comercializando, eso sí, tras haberle cambiado el nombre de fantasía; ahora se llama T30 o T60.

La noticia de este caso ya ha llegado a los medios de comunicación, y esto ha provocado que acudan al CAP pacientes que lo estaban tomando, entre ellos un menor.

¿Qué podemos hacer como profesionales sanitarios?

La clave está en informar a la población de los riesgos que comporta el consumo de productos de venta a través de internet. Que no siempre lo natural es inocuo. Y que el contenido declarado en el envase no es siempre el real.

Pero sobre todo, modular las expectativas que los pacientes tienen de estos productos. Y es que “los milagros no existen”. Intentar adelgazar rápidamente tomando productos no autorizados puede comportar riesgos importantes para la salud.

Por ello, recomendamos que antes de iniciar una dieta se debe consultar con un profesional sanitario. Y se debe recordar que toda dieta ha de ir siempre acompañada de cambios en los hábitos alimentarios y de un aumento de la actividad física.

Entrada elaborada por Àngels Pellicer y Manel Espinet (fotografía de Àngels Pellicer)

Las prescripciones potencialmente inapropiadas en ancianos: ¿Un problema irresoluble?

Hablamos de prescripciones potencialmente inapropiadas cuando el perjuicio real o potencial de un tratamiento supera al beneficio. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son una causa importante de morbilidad, especialmente entre los ancianos. Esto es debido a que en estos pacientes confluyen varias circunstancias que hacen que estén más expuestos a las mismas, como cambios fisiológicos que afectan a la farmacocinética de los medicamentos, problemas para su manejo y tendencia a la polimedicación, que en estos pacientes es cercana al 50%, con un consumo promedio de 8 medicamentos por paciente.

7089407711_0a90f0f93b_zExisten dos formas, complementarias, de minimizar este problema. La primera consiste en promover lo que se denomina una prescripción prudente (que ha dado lugar en España a la creación de iniciativas tan interesantes como ésta). La segunda se basa en revisar sistemáticamente los medicamentos que toman los pacientes y retirar los innecesarios, considerando la posibilidad de sustituirlos por medidas no farmacológicas y evitando de esta forma su cronificación. Para facilitar esta tarea se han desarrollado diversas herramientas que facilitan la identificación de la prescripción inapropiada, aportando recomendaciones sobre los medicamentos que habría que evitar en función de la situación clínica individual de cada paciente. Los más conocidos son los criterios de Beers, aunque son de poca aplicación en nuestro país debido a ciertas deficiencias. En 2008, se publicaron los criterios STOPP-START, de los que se han propuesto varias modificaciones y una reciente actualización y ampliación (aquí en español). Los criterios STOPP (Screening Tool of Older Person’s potentially inappropriate Prescriptions) comprenden 65 indicadores de prescripción potencialmente inapropiados que incluyen interacciones medicamento-medicamento y medicamento- situación clínica, duplicidad terapéutica, así como medicamentos que incrementan el riesgo de deterioro cognitivo y caídas en ancianos. Como bien sabemos, aunque en muchas ocasiones leamos “duración de tratamiento indefinida” en informes clínicos, no hay “medicamento de por vida”. De este modo, un medicamento puede ser útil y adecuado en un momento dado, pero si las circunstancias cambian, puede dejar de serlo.

Unido al proceso de revisión de los tratamientos surge un concepto novedoso: el de la deprescripción, es decir, modificar o suspender los tratamientos potencialmente inadecuados. Se trata de un procedimiento complejo, sometido a múltiples condicionantes externos y que precisa de un abordaje estructurado y multidisciplinar. Sin embargo, en la práctica, interrumpir a un paciente un medicamento con el que lleva meses o años se ve complicado por numerosos factores relacionados con pacientes y prescriptores, por lo que las prescripciones inapropiadas tienen tendencia a cronificarse.

Recientemente se ha publicado un artículo que identificaba, mediante una revisión sistemática cualitativa de 21 estudios, los factores facilitadores y las barreras para minimizar las prescripciones potencialmente inapropiadas desde el punto de vista de los prescriptores. Las barreras y  facilitadores identificados se englobaron dentro de cuatro grandes grupos, siendo los tres primeros intrínsecos al prescriptor y el cuarto, extrínseco.

  •  Conciencia, referida al nivel de conocimiento que el prescriptor tiene de lo apropiado o no de su propia prescripción. Un conocimiento bajo se identificó como una barrera para la deprescripción, mientras que como facilitadores se identificaron las intervenciones encaminadas a mejorar la formación de los facultativos.
  • Inercia, referida a la ausencia de intervención a pesar de tener conciencia de que una prescripción es potencialmente inadecuada. Dentro de este apartado se engloban barreras como el miedo a las consecuencias negativas o desconocidas al suspender el medicamento, tanto del prescriptor (descrédito profesional, aumento de la carga de trabajo, potenciales conflictos con el paciente u otros profesionales sanitarios), como del paciente (síndrome de abstinencia, recaídas o empeoramiento de su situación clínica). Como barrera se identificó también la subestimación por parte del prescriptor de los efectos adversos de los medicamentos, la delegación de responsabilidad en el caso de prescripciones inducidas, “heredadas” de otros profesionales o a demanda del paciente. Como factores facilitadores se describieron, por el contrario, el miedo a las consecuencias de no interrumpir el tratamiento y una buena actitud frente a la deprescripción y a sus beneficios.
  • Autoeficacia, que engloba factores que influyen en las creencias del prescriptor y en su confianza en la propia habilidad para gestionar las prescripciones potencialmente inapropiadas. En este apartado se incluyen barreras y facilitadores relacionados con el conocimiento, habilidades, actitudes, influencias, información y mecanismos de apoyo a las decisiones.
  • Viabilidad, referida a factores externos al prescriptor que influyen en la posibilidad o factibilidad del cambio. Se engloban en este apartado las características del paciente, la disponibilidad de recursos, los procedimientos de trabajo, las creencias y la cultura sanitaria de los profesionales y usuarios y la normativa legal vigente.

Con todas sus limitaciones, este estudio trata de arrojar algo de luz sobre esa multitud de factores que influyen en el proceso de la deprescripción. ¿Por qué se terminan cronificando tantos tratamientos? ¿Por qué, a pesar de las numerosas campañas institucionales que se emprenden, el problema no parece atajarse? La respuesta a estas preguntas ya ha dado para alguna entrada en este blog y daría para muchas más, pero esta reflexión de Enrique Gavilán, Laura Jiménez y Antonio Villafaina nos parece clave:

(…) cualquier aproximación al problema de la polimedicación debe superar la visión únicamente farmacocentrista y biomédica del fenómeno y contemplar todos sus determinantes, situando el foco de la atención en la persona y su contexto familiar, comunitario y social, con el fin de obtener de los medicamentos el máximo partido posible maximizando sus beneficios y minimizando sus potenciales riesgos, utilizándolos para los fines que sean más acordes con sus necesidades y su expectativa y calidad de vida. (…) (texto completo aquí)

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Año 2050… ¿¿¿Y dices que antes los antibióticos eran eficaces???

Pocas veces existe un consenso tan amplio entre todos los profesionales sanitarios como en la preocupación sobre el aumento de las resistencias a los antimicrobianos. Y no es en vano, ya que los datos empiezan a ser alarmantes y la realidad es que nos estamos quedando sin antibióticos eficaces para tratar a los microorganismos multirresistentes.

El consumo excesivo de antibióticos es uno de los factores condicionantes de la aparición de resistencias. Dentro de los europeos, nuestro país está entre los que consumen más antibióticos de forma global, más quinolonas y entre los que tienen una mayor ratio de consumo de penicilinas, cefalosporinas o macrólidos de amplio espectro respecto a los de espectro reducido (75,5%), lo que puede interpretarse como un problema en la selección del antimicrobiano.

Por ejemplo, un estudio que  compara los datos de utilización de antibióticos de 2010 en Aragón con los de Dinamarca, pone de manifiesto que Aragón consumía más antibióticos y que, mientras que en esta zona existía un elevado consumo de penicilinas de amplio espectro, en Dinamarca la mayoría eran de espectro reducido. También aparecían notables diferencias en la prescripción de quinolonas.

Este perfil de consumo se traduce en que en España, la resistencia de Escherichia coli a fluoroquinolonas triplica la de los países europeos con menores tasas de resistencias, la presencia de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina y Streptococcus pneumoniae  no susceptible a penicilina es 10 veces mayor y tenemos uno de los mayores porcentajes de Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenémicos.

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El problema es grave y tiene como origen numerosas causas, por lo que las soluciones deben ser multidisciplinares y con un enfoque global, incluyendo la atención primaria, hospitalaria y sociosanitaria, y a los profesionales sanitarios y a los pacientes.

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A la vista de la gravedad de la situación, en las conclusiones de la reunión del Consejo de la Unión Europea del 29 de mayo de 2012 sobre el impacto de las resistencias antimicrobianas se solicita a los Estados Miembros que desarrollen y apliquen, a nivel nacional, estrategias o planes de acción para contener el desarrollo de las mismas. En España se ha elaborado el Plan estratégico y de acción para reducir el riesgo de selección y diseminación de resistencias a los antibióticos que se presentó en la jornada celebrada en el Ministerio  de Sanidad con motivo del día europeo del uso prudente de los antibióticos del año 2013 y que se publicó en noviembre de 2014. Este plan está coordinado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y tendrá un plazo de realización de cinco años (2014 a 2018). Destaca el amplio número de organismos e instituciones que han participado en su elaboración y que se encargarán de desarrollarlo (Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, Ministerio de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente, Ministerio de Economía y Competitividad, Ministerio de interior,  Ministerio de Defensa, las CCAA, sociedades y asociaciones científicas, profesionales y de productores, laboratorios de referencia y plataformas profesionales, Universidades y Organizaciones Colegiales).

El plan establece seis líneas estratégicas que a su vez se subdividen en medidas y acciones que afectan tanto al ámbito de la salud humana como veterinaria:

  • Línea estratégica I. Vigilancia del consumo de antibióticos y de las resistencias a los antimicrobianos
  • Línea estratégica II. Controlar las resistencias bacterianas
  • Línea estratégica III. Identificar e impulsar medidas alternativas y/o complementarias de prevención y tratamiento
  • Línea estratégica IV. Definir prioridades en materia de investigación
  • Línea estratégica V. Formación e información a los profesionales sanitarios
  • Línea estratégica VI. Comunicación y sensibilización de la población en su conjunto y de subgrupos de población

Para su desarrollo, se han constituido dos grupos de coordinación, uno técnico y otro formado por las CCAA, y varios grupos de trabajo en donde se están discutiendo y perfilando las distintas medidas incluidas en cada línea estratégica.

A pesar de la complejidad de coordinación y puesta en marcha de un plan de esta envergadura, esperamos que, por el interés de todos, consiga los resultados que se propone. En cualquier caso, según indica el último informe de vigilancia de resistencias del ECDC, el uso prudente de los antibióticos y las estrategias integrales de control de la infección por todos los sectores sanitarios son las piedras angulares de las intervenciones efectivas para prevenir la selección y transmisión de bacterias resistentes a los antibióticos.

Como diría Sabina, nos sobran los motivos. Ya que de la correcta utilización de los antibióticos depende en gran medida que sigan siendo eficaces en el futuro… cuidémoslos.

Entrada elaborada por José Manuel Izquierdo Palomares

Retirada de genéricos: la prueba de que alguien audita las Buenas Prácticas Clínicas

A finales de enero de 2014 la AEMPS nos sorprendió con una nota informativa mediante la cual se procedía a la retirada del mercado español de 29 medicamentos genéricos, ampliada posteriormente hasta 33.

El origen de esta decisión se basa en una recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, siglas en inglés de Committee for Medicinal Products for Human Use) de la EMA, emitida tras una inspección en la empresa GVK Biosciences en Hyderabad, India, en la que se encontraron pruebas del incumplimiento de las normas de Buenas Prácticas Clínicas en los estudios de bioequivalencia realizados por esta compañía. Este hallazgo ha afectado a cerca de 1.000 presentaciones de medicamentos genéricos en toda Europa.

Vaya por adelantado que GVK Biosciences es un empresa india dedicada a prestar múltiples servicios a la industria farmacéutica internacional, que incluyen el desarrollo de la fase clínica de medicamentos y productos en fase de investigación, la investigación de formas farmacéuticas o nuevas entidades químicas y la fabricación de sustancias activas. Han prestado servicios a grandes multinacionales de la industria farmacéutica.

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Analicemos la secuencia de los hechos:

  • Mayo de 2014: la Agencia Francesa de Medicamentos (ANSM – Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) lleva a cabo una inspección en la sede de la empresa GVK Biosciences, en donde se observaron las siguientes irregularidades:
    • Falsificación de los electrocardiogramas (ECGs) de los 9 ensayos clínicos fase I con voluntario sano que fueron auditados, encontrándose que habían incumplido las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y poniendo en duda la autenticidad del resto del contenido de la documentación relativa a los sujetos participantes de estos 9 ensayos. Desde el punto de vista de la ANSM, los datos fueron considerados como no aceptables para apoyar las solicitudes de autorización de comercialización.
    • La falsificación de estos ECGs se realizó en al menos 10 sujetos diferentes de la totalidad de los participantes en los estudios, entre julio de 2008 y de 2013.
    • El carácter sistemático de las falsificaciones de los electrocardiogramas, el largo período de tiempo durante el cual se llevaron a cabo y el número de miembros del personal involucrado resaltan las deficiencias críticas en el sistema de calidad implantado en la clínica de GVK donde se hicieron los ensayos en Hyderabad.
    • Para los inspectores de la ANSM quedó patente la ausencia de formación y la falta de comprensión por parte del personal de GVK acerca de la importancia de la integridad de los datos y de las posibles consecuencias de sus actos.
    • La gravedad de las deficiencias detectadas y la falta de cumplimiento de las BPC en la clínica de GVK en Hyderabad plantearon interrogantes en cuanto a la aceptabilidad de la parte clínica de los demás ensayos de bioequivalencia realizados en esa empresa, los cuales forman parte de numerosas solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos en Europa.
  • Julio de 2014: la ANSM redacta su informe final acerca de la inspección efectuada, tras dar audiencia a GVK y lo remite al CHMP de la EMA con el fin de que elabore una recomendación común.
  • Agosto-septiembre de 2014: el CHMP inicia un procedimiento de arbitraje invocando el artículo 31 de la Directiva 83/2001/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano. Al afectar a medicamentos comercializados en varios países de la UE, incluida España, este procedimiento sirve para adoptar una posición o recomendación común, con el fin de evitar que cada estado miembro afectado tome sus propias decisiones, distintas de las del resto. Durante su instrucción, se insta a GVK a que haga alegaciones sobre las deficiencias detectadas por los inspectores de la ANSM y sobre el cumplimiento de las BPC de los ensayos clínicos que vienen realizando desde 2008.
  • Octubre de 2014: el CHMP solicita información a los titulares de autorización de medicamentos comercializados en la UE para los que, en su desarrollo clínico, se hayan realizado ensayos clínicos en GVK. Se piden los detalles de identificación de los medicamentos, sus dosis, presentaciones, el código de ensayo (de la base de datos EUDRACT) y el tipo de estudio realizado en GVK en su caso.
  • Enero de 2015: el CHMP publica el listado de medicamentos afectados por el arbitraje, con su nombre, composición, forma farmacéutica, dosis y vía de administración.
  • Enero de 2015: tras analizar el listado y la información aportada por cada uno de los titulares de la autorización de los medicamentos afectados, el CHMP resuelve el procedimiento de arbitraje, recomendando a los Estados miembros la suspensión de la autorización de comercialización de un número importante de este grupo de medicamentos hasta que se presenten nuevos estudios.
  • 27-29 de enero de 2015: la AEMPS hace suyas las recomendaciones del CHMP y suspende la autorización de comercialización de 33 medicamentos, indicando lo siguiente:
    • No hay evidencia de daño o de falta de eficacia con ninguno de los medicamentos vinculados a estudios realizados por GVK.
    • Los pacientes tratados con cualquiera de los medicamentos afectados no tienen necesidad de interrumpir el tratamiento ya que, como ha indicado el CHMP en sus conclusiones, no existe riesgo en cuanto a la seguridad o eficacia de los mismos.

No es la primera vez que ocurre una situación de estas características; por poner un ejemplo, podemos traer el caso del Clopidogrel Acino Pharma GmbH, cuyo titular fabrica medicamentos para muchas grandes multinacionales en instalaciones de última generación de Suiza y Alemania. En aquella ocasión (año 2010), representantes de la EMA se personaron en las instalaciones de su proveedor de sustancia activa (Glochem Visakhapatnam, también de la India), para hacer una inspección y verificar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación, pero no les dejaron entrar, a pesar de estar identificados y de advertir de las consecuencias. Este hecho llevó a la suspensión de la autorización de los medicamentos derivados de esa sustancia activa. No vamos a especular con los motivos que tendrían para no dejarse inspeccionar, pero lo acontecido dice muy poco en su favor.

Hay que reconocer el interés que tiene lo sucedido con GVK Biosciences, dado que permite a los profesionales sanitarios conocer con más detalle todo lo que hay detrás de una autorización de medicamentos. Además, tiene el aliciente de afectar a medicamentos genéricos, todo un extra para aquéllos interesados en hacer creer a la opinión pública que existen en el mercado dos tipos de medicamentos: los buenos (“de marca”) y los malos (los genéricos). No obstante, lamentamos comunicar que los medicamentos “de marca” no están exentos de deficiencias similares. De acuerdo con el informe de las BPC publicado por la EMA, en 2013 se llevaron a cabo 83 inspecciones por el CHMP: se detectaron un total de 1.052 deficiencias, de las que 64 fueron críticas (6%), 429 graves (41%) y 559 de importancia menor (53%) y afectaron a medicamentos de todo tipo (de marca, genéricos y copias).

No es nuestra intención generar dudas ni alarma con esta entrada, más bien todo lo contrario, puesto que no es noticia ni se habla de las decenas de auditorías e  inspecciones de BPC y normas de correcta fabricación que resultan favorables, llevadas a cabo año tras año por todas las autoridades reguladoras europeas, incluida la AEMPS.

Lo que sí es cierto es que no sabemos si las inspecciones llegan a todos los lugares que tienen que llegar, sin necesidad de tener que irnos a la India. Al igual que la alta inspección del Ministerio de Sanidad existe pero nadie la ha visto, sabemos que las inspecciones de BPC en España se contemplan, pero… ¿se hacen?. Seguro que sí, pero desde luego, su número no guarda proporción con la cantidad de investigación que se realiza. Ello nos lleva a preguntar ¿cuántos centros de investigación europeos saldrían bien parados de una auditoría como la que se hizo en GVK?

Este caso nos muestra un hecho muy común en los medicamentos que se comercializan, cuyas líneas de investigación se llevan a cabo en lugares muy lejanos donde el cumplimiento de las BPC puede parecer una cuestión de fe. Es el precio de la globalización. No obstante, estas empresas están sujetas a una vigilancia e inspección tal como nos indica la EMA, para nuestra tranquilidad ¿o no?.

En definitiva, nos alegramos que el sistema permita de vez en cuando destapar prácticas fraudulentas y poner en su sitio a quienes piensan que fabricar medicamentos es lo mismo que fabricar golosinas. Animamos a que se siga en esta línea también en Europa, donde hay mucho por recorrer y con posibilidad de encontrarse muchas sorpresas.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez

Mapa de competencias profesionales del farmacéutico de atención primaria

Uno de los ámbitos de actuación del Plan Estratégico de la SEFAP 2010-2013 es el relativo a la formación, que comprendía la elaboración de una descripción de las competencias del farmacéutico de atención primaria, con la finalidad de que el conocimiento de las mismas permitiera a la SEFAP llevar a cabo estrategias más precisas de formación continuada y de evaluación de las competencias en el colectivo profesional. Eventualmente, el mapa de competencias debía servir también para facilitar el acceso al nuevo título de especialista en Farmacia Hospitalaria y de Atención Primaria.

Para elaborar el mapa se realizó un trabajo en grupo focal de expertos (socios de SEFAP) y un cuestionario posterior individual a todos los socios. El grupo focal tuvo como objetivo realizar una primera descripción de competencias y en el cuestionario posterior se preguntó la opinión de los socios sobre la relevancia, importancia y trascendencia de cada una de las competencias en la propia actividad profesional.

Los resultados obtenidos en el cuestionario fueron motivo de trabajo en el grupo focal, que finalmente elaboró un panel o mapa definitivo de dichas competencias. Se siguió el esquema de clasificar las competencias en tres grandes grupos que son vistos como capas concéntricas englobadas conjuntamente: a) las competencias que sirven para hacer bien el trabajo; b) las competencias que sirven para hacer bien lo que se debe hacer bien; y c) las competencias que sirven para el desarrollo profesional global.

El mapa define 129 competencias elementales que se clasifican en 13 grandes grupos, los cuales se muestran a continuación: gestión del conocimiento, interrelación con los profesionales sanitarios y con los cargos directivos, coordinación con otros niveles asistenciales, gestión del medicamento, colaboración con organismos de carácter institucional, atención a pacientes, manejo de sistemas de información, comunicación, trabajo en equipo, gestión de la calidad, desarrollo profesional, liderazgo y docencia e investigación.

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Por otra parte, en un apartado específico del cuestionario se preguntó sobre las estrategias formativas que parecían más adecuadas para mejorar las competencias, y también sobre los instrumentos que se consideraban más adecuados para la evaluación de dichas competencias.

Las estrategias formativas más valoradas fueron aquellas que combinaban formación presencial y a distancia y las que estaban basadas en el aprendizaje basado en la experiencia profesional (on-the-job learning). Los instrumentos de evaluación de competencias mejor valorados son aquellos que parten de la valoración de la práctica profesional real: portafolios, observación de la práctica profesional, etc.

Entrada elaborada por Josep Roma i Millán

Impacto de una intervención dirigida a mejorar los tratamientos de gliptinas en pacientes con diabetes tipo 2

Desde la publicación de los resultados del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) la metformina constituye el tratamiento de elección en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) que no han alcanzado un adecuado control glucémico con dieta y ejercicio. Junto a la metformina, las sulfonilureas son el único grupo de fármacos orales que ha demostrado reducir los eventos microvasculares relacionados con la diabetes y por ello, se consideran como alternativa de tratamiento de primera línea cuando metformina no se tolera o está contraindicada.

terrones azucar2_peticionEn cuanto al resto de opciones para el tratamiento de la DM 2, recientemente se han añadido nuevos grupos de medicamentos con novedosos mecanismos de acción, como los reguladores de las incretinas (inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y los análogos del péptido 1 similar al glucagon (GLP-1), que presentan como supuestas ventajas no inducir episodios de hipoglucemia o tener un efecto neutro sobre el peso, efectos asociados a otros antidiabéticos que pueden dificultar el tratamiento a largo plazo.

Sin embargo, actualmente no se puede afirmar que éstos fármacos sean superiores en reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) o en disminución de complicaciones microvasculares o macrovasculares (ensayos SAVOR y EXAMINE). En cuanto a su seguridad, todavía existe incertidumbre sobre su posible influencia en la aparición de reacciones adversas pancreáticas (pancreatitis y cáncer de páncreas). De hecho, aunque los datos disponibles no permiten determinar una relación causal entre su administración y la aparición de estos efectos adversos, tanto la Food and Drug Administration (FDA) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han solicitado mantener dicha advertencia en las fichas técnicas de estos medicamentos. En la misma línea, los resultados del ensayo SAVOR-TIMI 53 no sólo no asocian estos fármacos a una menor morbimortalidad cardiovascular, sino que contribuyen a sumar a los efectos adversos conocidos como la prancreatitis, un aumento del riesgo de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca y episodios de hipoglucemias. Por todo ello, los reguladores de las incretinas no deben instaurarse como primera opción terapéutica ya que no presentan las condiciones óptimas para alcanzar el objetivo terapéutico del tratamiento de la DM 2, que debe centrarse más en un control de variables enfocadas al paciente (control de los factores de riesgo cardiovascular) que en el control glucémico intensivo.

Pese a ello, están adquiriendo un peso importante en el tratamiento de la DM 2 que está provocando, por una parte, el descenso en la prescripción de otros antidiabéticos más eficientes y con una experiencia clínica más sustentada, y por otra, que el gasto en fármacos antidiabéticos orales se haya duplicado en los últimos años.

Esta tendencia de aumento de consumo y de gasto, la detectamos en un departamento de salud de la Comunitat Valenciana y por ello desde el Servicio de Farmacia de Atención Primaria (SFAP) decidimos poner en marcha una estrategia de intervención.

Tras revisar el tema en profundidad y observar que un elevado número de tratamientos con fármacos reguladores de las incretinas no se ajustaban a las recomendaciones actuales sobre el manejo de la DM 2, definimos como objetivo mejorar la adecuación de estos tratamientos centrándonos en la disminución de los errores de prescripción (EP) detectados, trabajando principalmente con el grupo de inhibidores de la DPP-4 (gliptinas).

Realizamos sesiones formativas con los médicos del departamento, revisando la evidencia disponible sobre el abordaje terapéutico de la DM 2 en cuanto a eficacia, perfil de seguridad y posibles combinaciones de fármacos tras fracaso de la monoterapia. Respecto a la duración de los tratamientos, hicimos hincapié en las recomendaciones que, según consenso científico, condicionan la duración de estos tratamientos a una respuesta metabólica adecuada de al menos 0,5%-1% de disminución de la HbA1c en 6 meses.

Tras la finalización de las sesiones, se hizo entrega a los médicos de listados de pacientes en los que se habían detectado EP en los tratamientos antidiabéticos. Para facilitar la actividad de revisión, desde el SFAP diseñamos informes personalizados en los que incluimos información que permitiera evaluar la situación clínica de cada paciente en base a su patología: tratamientos previos y vigentes para la DM 2, valores de glucemia basal y HbA1c, índice de masa corporal y fecha de la última determinación analítica. También registramos datos de comorbilidad en cuanto a eventos cardiovasculares y tratamientos concomitantes para hipertensión e hipercolesterolemia. Incluimos además un apartado de observaciones en el que las farmacéuticas realizamos recomendaciones según las características individuales de cada paciente y del tipo de error detectado que distribuimos en tres grupos:

  1. Grupo 1: pacientes con una dosis de fármaco prescrita superior a la dosis máxima recomendada en ficha técnica.
  2. Grupo 2: pacientes con duplicidad terapéutica, es decir, en tratamiento concomitante con dos fármacos con la misma indicación y mismo mecanismo de acción.
  3. Grupo 3: pacientes en tratamiento combinado con asociaciones de fármacos considerados no adecuados según información de ficha técnica. Las combinaciones que incluimos fueron gliptina / repaglinida o gliptina / análogo de GLP-1, por no disponerse de estudios que avalen la eficacia y seguridad de estas asociaciones en la práctica médica.

Para realizar la evaluación, desde el SFAP revisamos las historias clínicas de 2.822 pacientes que según herramienta corporativa Problemas Relacionados con Medicamentos, estaban diagnosticados de DM 2 y en tratamiento con gliptinas a fecha de febrero de 2014. De este grupo, identificamos uno o varios EP en un 14% de ellos (394 pacientes). En nuestra población de estudio, el porcentaje de hombres fue mayor que el de mujeres (55% vs 45%) y la edad media de 68 años (rango de 37 a 93 años). Más de un 60% de los pacientes eran de edad avanzada (más de 65 años) y casi una cuarta parte tenía además más de 75 años. La evaluación de la medicación concomitante mostró que más de la mitad de los pacientes estaban en tratamiento con fármacos para la hipertensión y la hipercolesterolemia.

La recomendación de realizar al menos, una determinación analítica anual para valorar el alcance del objetivo glucémico se había realizado en la mayoría de los pacientes (un 89%). Sin embargo, el valor medio de HbA1c (9,43%) mostró que los controles metabólicos eran mejorables. A pesar de ello, casi un 90% de los pacientes llevaba más de un año en tratamiento con la gliptina.

¿Qué resultados obtuvimos?

El grupo de pacientes con asociaciones de fármacos no recomendados fue el que mayor número de EP concentró (86%), seguido del grupo con dosis prescrita superior a la máxima recomendada (12%). En un porcentaje menor (2%) se distribuyeron los pacientes con duplicidad terapéutica, en los que la combinación detectada mayoritariamente fue la de gliptina asociada a la combinación de metformina / gliptina.

A los tres meses del inicio de la intervención, en el momento de la presentación de esta comunicación oral en el XIX Congreso de Mérida de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria, disponíamos de la información procedente de un 54% de los pacientes remitidos al médico. De éstos, se resolvieron los EP en un 39% de los casos.

Tanto en el grupo de dosis prescritas del principio activo superiores a la dosis máxima recomendada en ficha técnica como en el grupo de pacientes con duplicidad terapéutica la modificación fue de un 60%, sin embargo en el grupo de combinaciones de fármacos no adecuados, la modificación fue mucho menor, de un 35%.

Tras la intervención, desde el SFAP consideramos que el grado de aceptación por parte de los médicos para realizar las revisiones de los historiales farmacoterapéuticos ha sido elevado pero el porcentaje de modificación de los tratamientos con EP bajo. Resulta llamativo que no se hayan modificado en su totalidad las prescripciones de tratamientos que superan dosis máximas o aquellas en las el paciente está en tratamiento con dos principios activos equivalentes, a pesar de que puedan potenciar la aparición de efectos adversos.

De cara a estudios posteriores se podrían analizar las causas que han motivado la no modificación de los EP por parte de los médicos, sobre todo teniendo en cuenta los criterios de selección establecidos para la elección de fármacos. En el caso de las gliptinas, todo parece indicar que eficacia, seguridad y coste, han sido sustituidos por la adecuación para el paciente.

Entrada elaborada por Magda Puig Ferrer y Rosa Martin Gomis

AllTrials: la ‘prueba del algodón’ de los ensayos clínicos

dataHay datos que hablan elocuentemente por sí solos: echando la vista atrás, aproximadamente la mitad (¡!) de los ensayos clínicos realizados no han culminado con la publicación de sus resultados y los ensayos con resultados positivos presentan una probabilidad de ser publicados dos veces mayor que aquellos con resultados negativos. Este alarmante panorama no se reduce al ámbito de los medicamentos (un 27% de los ensayos con técnicas quirúrgicas permanecen ocultos) ni parece resolverse con el mero registro de los estudios, ya que hasta un 30% de los ensayos completados en ClinicalTrials.gov no ofrecen información sobre sus resultados y conclusiones).

Afortunadamente parece que, al menos en lo que respecta a los estudios más recientes, la tasa de publicación se está incrementando. Esto se ha debido, en buena medida, a la labor de concienciación que distintas iniciativas han desarrollado con importante eco mediático, reclamando de todos los agentes implicados en la investigación un compromiso firme de transparencia real, tal y como claramente establece la Declaración de Helsinki en los artículos 35 y 36.

Sin duda, la iniciativa más potente en este ámbito ha sido la protagonizada por la campaña AllTrials, lanzada a principios de 2013 por Bad Science, BMJ, Centre for Evidence-based Medicine, Cochrane Collaboration, James Lind Initiative, PLOS y Sense About Science. Con el respaldo de más de 500 organizaciones y más de 80.000 firmantes a título particular, las demandas de AllTrials son muy concretas: 1) todos los ensayos clínicos deberían estar registrados con un resumen del protocolo antes de su realización;  2) una vez finalizado el estudio, en el plazo máximo de un año se tiene que hacer público un resumen de los resultados; y 3) el informe completo del ensayo clínico también debe ser facilitado públicamente una vez elaborado. Suena razonable. Teniendo en cuenta que los ciudadanos prestan su consentimiento a ingresar en un estudio confiando en que los datos resultantes tendrán una utilidad práctica para la sociedad, se entiende que mantenerlos en secreto quiebra gravemente el acuerdo implícito de confianza entre participantes y responsables de la investigación.

La reivindicación de una mayor transparencia canalizada por AllTrials ha tenido repercusión en distintos foros. Como se avanzaba en una anterior entrada de este blog, el Parlamento Europeo ha adoptado una nueva normativa de ensayos clínicos que incluye la obligatoriedad de registro y rápida publicación del resumen de resultados para todos los ensayos con fármacos realizados en Europa. Por su parte, la EMA también parece haber dado marcha atrás en la restringida política de acceso a documentos que últimamente había adoptado, coincidiendo con la interposición de pleitos judiciales contra ella por parte de varias compañías farmacéuticas. En este sentido es necesario reconocer que también algunos representantes de la industria comienzan a sumarse a este movimiento con avances tangibles, ejemplificados por la web ClinicalStudyDataRequest.com. Las últimas organizaciones hasta el momento en dar pasos específicos han sido la OMS, decidida a impulsar una política global de acceso público a resultados de ensayos clínicos, y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) americanos, quienes han iniciado el procedimiento para, entre otras decisiones, ampliar la cobertura de ensayos clínicos obligados a volcar su información en el portal ClinicalTrials.gov.

Todo parece indicar que nos encontramos ante un cambio irreversible en el modo de concebir las buenas prácticas de la investigación clínica. Sin embargo el camino a recorrer apenas se ha iniciado, quedando pendientes retos de verdadera envergadura. Más que nunca son hoy necesarios reguladores dispuestos a supervisar eficazmente que se cumplen las nuevas leyes de transparencia, financiadores que condicionen la ayuda al registro inicial y publicación de resultados, así como editores exigentes en la solicitud a los autores del indispensable protocolo previo. A ello añadiríamos comités éticos capaces de asumir con mayor vigor la tarea de reclamar a los promotores la publicación de los datos derivados del ensayo y universidades que, al firmar el contrato, defiendan junto al investigador el derecho a acceder y publicar los datos.

Decíamos antes que los estudios más actuales, con moléculas de reciente aparición en el mercado, tienden a presentar un menor sesgo de publicación. No obstante, esta porción de evidencia científica representa aún una fracción muy limitada de aquella que profesionales sanitarios y gestores utilizan hoy en día para tomar decisiones. Precisamente éste es el caballo de batalla en el que AllTrials se halla ahora plenamente involucrado, conseguir el afloramiento de antiguos ensayos donde los fármacos protagonistas son utilizados en la actualidad. Un caso paradigmático sería el que concierne a Tamiflu (Oseltamivir), adquirido masivamente en Europa en el contexto de la pandemia de gripe A del año 2009. Sólo en el Reino Unido se destinaron 500 millones de libras al almacenamiento de antivirales, cuya supuesta eficacia en la prevención de la transmisión del virus y la reducción de complicaciones graves no ha podido hasta la fecha ser corroborada por investigadores independientes con acceso a los estudios originales de Roche.

En la actualidad son los nuevos antivirales dirigidos al tratamiento de la hepatitis C quienes están en boca de todos. ¿Cómo no va a ser del máximo interés facilitar el acceso a la totalidad de sus estudios, de modo que fuentes independientes puedan complementar con su juicio la visión del resto de estamentos implicados? Sin duda, los pacientes, los clínicos, los gestores y la propia sociedad bien lo merecen. Dicho esto, y contra lo que se podría pensar, hay que subrayar que los proyectos de investigación no patrocinados por la industria también muestran unas tasas preocupantes de no publicación. La disfunción del sistema es global y globalmente tienen que enfocarse las soluciones.

Los farmacéuticos de atención primaria tratamos de aportar información completa y rigurosa sobre medicamentos. Personalmente, tomar conciencia de que mis sesiones, boletines, protocolos y respuestas a consultas clínicas se han venido basando en tan sólo el 50% de la evidencia potencialmente disponible no me llena, como diría aquel, ni de orgullo ni de satisfacción. Un ensayo clínico oculto o incompleto se convierte en un reprobable ensayo ‘cínico’. Es posible que otros profesionales del ámbito sanitario, e incluso sociedades científicas como la misma SEFAP, compartan este mismo sentimiento conduciéndoles a suscribir la petición de AllTrials e implicándose activamente en su consecución. En el empeño nos la jugamos todos y en especial los pacientes pues, sin información veraz, el edificio de la terapéutica tiene la misma consistencia que un castillo de arena, con el agravante de no parecerse en nada a un juego de niños.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández

Estatinas en prevención primaria en ancianos: una clara oportunidad para la deprescripción

Cada vez más, la clásica frase de “este medicamento tendrá que tomarlo toda la vida” está más cuestionada y es necesario reflexionar sobre el objetivo terapéutico en  relación con la enfermedad existente y el beneficio neto que obtendrán los pacientes con el tratamiento. Las estatinas, especialmente en prevención primaria, son un claro ejemplo en el que podemos valorar la deprescripción en pacientes de edad avanzada o con ciertas comorbilidades.

ancianosLo primero que nos deberíamos cuestionar es la necesidad del tratamiento con estatinas en pacientes adultos jóvenes en prevención primaria y con riesgo cardiovascular (RCV) bajo. Como ya se comentó en una entrada de Sala de Lectura, en prevención primaria se recomienda un abordaje multifactorial de los factores de riesgo e instaurar tratamiento con estatinas únicamente en aquellos pacientes que presenten alto RCV. En esta línea, el Proyecto Essencial, puesto en marcha en Cataluña, que trata de identificar y desincentivar prácticas de escaso valor en el sistema sanitario, no recomienda la prescripción sistemática de estatinas en prevención primaria cardiovascular en población con riesgo coronario bajo, salvo en casos de dislipemia familiar.

Volviendo al tema que nos ocupa, el del tratamiento en personas de edad avanzada, uno de los principales problemas en esta población, especialmente en los mayores de 80 años, es que está poco representada en los ensayos clínicos con estatinas y, por consiguiente, las recomendaciones de perpetuar el tratamiento más allá de esta edad no son más que una extrapolación de los estudios realizados en adultos más jóvenes. Pero hay que tener en cuenta, además, que los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad cardiovascular cambian a lo largo de la vida e incluso algún estudio sugiere que los niveles bajos de colesterol total se asocian a un aumento de mortalidad en mayores de 80 años.

Un número del Butlletí d’Informació Terapèutica publicado recientemente, revisa en profundidad la eficacia y seguridad del tratamiento con estatinas para la prevención primaria en ancianos. A pesar de la escasa evidencia en ancianos, los autores destacan los resultados del ensayo clínico PROSPER, realizado específicamente en esta población (edad superior a 70 años). Este estudio mostró que el uso de pravastatina reducía, respecto a placebo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus; sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes en prevención primaria. También se dispone de los datos de un metanálisis de ensayos clínicos en prevención primaria con RCV elevado, que evaluó el beneficio del uso de estatinas en función de la edad de los pacientes, observando que en la población mayor de 65 años el uso de estatinas no se asociaba con una reducción ni en la mortalidad global, ni en los eventos coronarios o cerebrovasculares mayores. Se dispone de otros estudios, aunque con menor grado de evidencia o con una menor representación de población anciana, que van en línea con los resultados comentados y que no permiten concluir que haya un beneficio en el uso de estatinas en prevención primaria en pacientes de edad avanzada.

En lo que respecta a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes de las estatinas en la población general son la miopatía, la alteración hepática y el aumento de la incidencia de diabetes. En los pacientes de edad avanzada, el perfil de seguridad es similar, aunque cabe destacar que estos efectos pueden adquirir mayor importancia, dado que con frecuencia coexiste la polimedicación, con el consiguiente aumento de interacciones medicamentosas, y el deterioro de las funciones renal y/o hepática.

En resumen, la evidencia no permite recomendar el uso de estatinas en personas de edad avanzada en prevención primaria, ya que no han demostrado reducción de la mortalidad ni de los eventos cardiovasculares de forma consistente y, en cambio, su uso se relaciona con un aumento de la frecuencia de los efectos adversos en esta población. Por todo ello, en ancianos, debería valorarse de forma individual el balance beneficio riesgo de las estatinas en prevención primaria y en aquellos pacientes en los que el tratamiento ya esté instaurado sería recomendable que los médicos considerasen la deprescripción de estos medicamentos.

Entrada elaborada por Noemí Villén Romero

Medicamentos para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata: recomendaciones y reflexión sobre su consumo

old manEntre el 50 y 80% de los varones mayores de 50 años presentan, según criterios histológicos, hiperplasia benigna de próstata (HBP). Aunque se trata de un tumor benigno, cursa con molestos síntomas del tracto urinario inferior (STUI) que pueden limitar la calidad de vida de estos pacientes. En España, la prevalencia de síntomas secundarios a HBP en mayores de 40 años es del 11,8% y alcanza el 30% en mayores de 70 años.

El manejo adecuado de estos pacientes tiene como objetivo disminuir los síntomas, mejorar su calidad de vida y evitar complicaciones (retención urinaria o necesidad de cirugía).

¿Qué estrategia debemos seguir en pacientes de edad avanzada con HBP que presentan síntomas obstructivos y/o irritativos de varios meses de evolución?

Para responder a esta pregunta y establecer la estrategia a seguir en el abordaje de estos pacientes, hemos revisado el  Boletín INFAC publicado en 2012, las guías de práctica clínica del NICE 2010 y de la Sociedad Europea de Urología 2014 y el consenso sobre el manejo de la Hiperplasia Prostática Benigna (HBP) elaborado por distintas sociedades científicas, entre ellas la Semfyc.

Las guías de práctica clínica y los documentos revisados recomiendan un manejo diferente en función de la severidad de los síntomas, valorados con la escala IPSS, International Prostatic Symptom Score. Si los síntomas son leves (IPSS <8),  está indicada una vigilancia expectante, con modificación en el estilo de vida y revisión anual si no hay cambios. Por otra parte, si los síntomas son moderados-graves (IPSS ≥8) se recomienda iniciar tratamiento farmacológico; para ello existen varias alternativas terapéuticas que vamos a repasar a continuación.

Los alfa-bloqueantes son de elección en pacientes con síntomas de moderados (IPSS 8-19) a graves (IPSS 20-35) sin criterios de progresión. Mejoran la sintomatología y la tasa del flujo urinario; sin embargo, no han demostrado reducir el tamaño de la próstata ni evitar la aparición de retención aguda de orina. Su inicio de acción es rápido y su efectividad es visible al mes de iniciar el tratamiento. Todos los alfa-bloqueantes tienen una eficacia similar y, en general, son bien tolerados. Entre los efectos secundarios destacan mareos, hipotensión ortostática (menos frecuente con los uroselectivos) y eyaculación retrógrada (más frecuente con silodosina).

Los inhibidores de 5-alfa-reductasa son de elección en pacientes con próstatas grandes (> 30 g). En estos pacientes disminuyen la incidencia de retención urinaria aguda y la necesidad de recurrir a la cirugía tras su uso prolongado durante 2-4 años. El inicio de acción de estos fármacos es lento, necesitan entre 6-12 meses para que este efecto sobre la próstata se traduzca en una mejoría de los síntomas urinarios y por lo tanto sólo son adecuados para el tratamiento a largo plazo. Dutasterida y finasterida han demostrado tener una  eficacia y un  perfil de seguridad (impotencia, disminución de la libido, trastornos de la eyaculación, ginecomastia) similares.

En relación a los efectos adversos de este grupo terapéutico, hay que destacar que la FDA emitió en 2011 una nota de seguridad  en la que recomendaba evaluar al paciente para descartar la existencia de cáncer de próstata antes de iniciar tratamiento con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Esta recomendación está basada en los resultados de los estudios PCPT y REDUCE, que habían mostrado una una disminución neta del riesgo de cáncer de próstata a expensas del cáncer de bajo grado de malignidad, mientras que se observaba un incremento de los cánceres de próstata de alto grado de malignidad. Se cree que este hecho puede ser debido a que estos fármacos ocasionan un descenso del PSA de hasta un 50% respecto al valor basal, lo que dificulta el diagnóstico temprano del cáncer de alto grado.

La terapia combinada (alfa-bloqueantes + inhibidores de 5-alfa-reductasa) está indicada cuando existe sintomatología moderada-grave, el  volumen prostático es grande y el antígeno prostático específico o PSA > 1,4 ó 1,5 ng/ml, por ser todos ellos factores pronósticos de enfermedad progresiva. Dos estudios de más de 4 años de duración, MTOPS (finasterida + doxazosina) y CombAT (dutasterida + tamsulosina), demostraron la eficacia de estas asociaciones para mejorar los síntomas a corto plazo y para reducir el riesgo de retención urinaria y la necesidad de cirugía a largo plazo. La asociación demostró superioridad frente al alfa-bloqueante solo, pero no frente a la monoterapia con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Su uso también se asoció con más eventos adversos.

La fitoterapia es otra de las alternativas disponibles, sin embargo no ha demostrado eficacia, por lo que las guías de práctica clínica del NICE 2010 y la de la Sociedad Europea de Urología 2014  coinciden en no recomendarla.

Existen además otros medicamentos que podrían ser útiles en situaciones clínicas concretas:

Alfa-bloqueantes + anticolinérgicos: los resultados de una revisión sistemática apoyan las recomendaciones de la guía NICE 2010 para emplear esta combinación. En pacientes con vejiga hiperactiva, en los que persisten los síntomas de llenado a pesar del tratamiento en monoterapia con un alfa-bloqueante, se debe considerar añadir un anticolinérgico sin olvidar emplearlo con precaución en pacientes con obstrucción severa, porque pueden agravarla. Esta combinación ha demostrado ser más eficaz que la monoterapia para mejorar la sintomatología y la calidad de vida, con un perfil de seguridad elevado, sin producirse un incremento en las tasas de retención aguda de orina.

Por último, el tadalafilo ha sido autorizado recientemente para el tratamiento de HPB. En los ensayos frente a placebo, redujo los síntomas del tracto urinario inferior tras 12 semanas de tratamiento, sin diferencias en las tasas de flujo urinario. En la revisión realizada por NICE se concluye que, aunque las diferencias de eficacia con placebo son estadísticamente significativas, su relevancia clínica es escasa. Además, hay que tener en cuenta que no ha demostrado disminuir el riesgo de complicaciones, que no disponemos de estudios comparativos directos y que desconocemos sus efectos a largo plazo lo que limita considerablemente su lugar en la terapéutica.

¿Cómo se están empleando los medicamentos para la HBP en nuestro medio?

Hemos analizado el consumo de estos medicamentos en las Islas Baleares, en concreto el porcentaje de pacientes en tratamiento con cada uno de los medicamentos indicados para el tratamiento de la HBP (grupo terapéutico G04C), durante el período de enero a julio de 2014. Además hemos calculado el importe (€) por dosis diaria definida de cada una de las distintas alternativas.

Observamos que los alfa-bloqueantes son los medicamentos más consumidos (58% de los pacientes), siendo la tamsulosina el principio activo más prescrito dentro de este grupo, seguido de silodosina.

distribución medicamentos

El 26 % de los pacientes con tratamiento para la HBP tienen prescrito un inhibidor de 5-alfa-reductasa. Llama la atención que dutasterida se utilice 9 veces más que finasterida a pesar de que es la alternativa menos eficiente (ver gráfico de importes) y de que los datos disponibles de eficacia y seguridad indican que no hay “favorito” en esta clase. Este uso “casi exclusivo” de dutasterida se debe a que se recurre mayoritariamente a la asociación a dosis fijas dutasterida/tamsulosina, en lugar de utilizar los componentes de las posibles combinaciones por separado (finasterida, tamsulosina).

importe

Además, hay que destacar que el 16% de los pacientes están tratados con  fitoterapia a pesar de la falta de evidencia que justifique su utilización.

Todo lo anterior nos lleva a la reflexión final de que en el tratamiento de la HBP podríamos hacerlo mejor, seleccionando los medicamentos en función de la evidencia disponible y buscando el uso más eficiente de los mismos.

Entrada elaborada por Carmen Pata Iglesias

Todos los gráficos muestran datos de consumo de medicamentos de la Comunidad Autónoma de las Islas Baleares. Dispensaciones realizadas con cargo a receta oficial del SNS. Fuente: GAIA-IB. Servicio de Salud de las Islas Baleares.