No hay dos sin tres… también en los análogos del GLP-1

Una entrada reciente de este blog revisaba los nuevos antidiabéticos comercializados en nuestro país en los últimos meses. En esta ocasión, analizamos con más profundidad uno de ellos, lixisenatida, que pertenece al grupo de los análogos del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), junto a exenatida y liraglutida. Estos fármacos son agonistas de los receptores GLP-1 y estimulan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón de forma dependiente de la glucosa; además, enlentecen el vaciado gástrico.

Las recomendaciones más recientes sobre el lugar en terapéutica de los análogos del GLP-1, tanto en el ámbito nacional (Cataluña, Andalucía), como en el internacional (la revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. Estas guías, recomiendan su utilización en triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona, como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30-35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras comorbilidades relacionadas con la obesidad. El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).

En el caso de lixisenatida, según su ficha técnica está indicada en el tratamiento de la DM tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. Sin embargo, para su financiación por el Sistema Nacional de Salud se requiere visado previo de inspección, quedando su uso restringido para aquellos pacientes con IMC mayor de 30 kg/m2.

Los estudios principales de su programa de desarrollo (denominado GetGoal) evalúan la eficacia de lixisenatida en pacientes adultos con DM tipo 2 de al menos un año de evolución, no adecuadamente controlados (HbA1c entre 7 y 10%) y con diversos tratamientos previos: metformina en monoterapia, metformina ± sulfonilurea, sulfonilurea ± metformina, pioglitazona ± metformina, insulina basal ± metformina, insulina basal ± sulfonilurea, o insulina basal + metformina ± pioglitazona.

Todos son ensayos doble ciego y controlados con placebo, salvo un ensayo abierto de comparación con exenatida. La variable principal es una variable subrogada, la reducción de HbA1c estudiada durante un corto periodo de tiempo, 24 semanas. En este plazo se alcanzan reducciones absolutas de HbA1c entre -0,71% y -0,92%, y una reducción respecto a placebo de -0,32% a -0,88%. Sin embargo, algunos de estos estudios incluían poblaciones asiáticas, bien en su totalidad o en distintos porcentajes (45%, 22% o 17%), lo que puede afectar a la validez externa de los resultados, ya que en estas poblaciones el efecto hipoglucemiante es mayor. Además, la respuesta al placebo en la variable principal era superior a la observada en otros ensayos clínicos con fármacos antidiabéticos, lo que dificulta la evaluación del efecto de lixisenatida. Y por otro lado, las reducciones absolutas obtenidas apenas alcanzan el criterio de continuación de tratamiento propuesto por el NICE.

La comparación con exenatida de administración diaria se efectuó en un estudio abierto en pacientes tratados con metformina en monoterapia pero con mal control glucémico, y tenía como objetivo demostrar la no inferioridad de lisixenatida frente a exenatida, con un margen predefinido de una diferencia del 0,4% en la reducción de HbA1c. Sin embargo, la EMA en sus directrices actuales para la investigación clínica de antidiabéticos recomienda el valor de 0,3% para el margen de no inferioridad en este tipo de estudios. Atendiendo a los resultados del estudio (0,17%; IC95% 0,033 a 0,297), y considerando el margen de no inferioridad de 0,3% y el análisis por protocolo (límite superior del IC95% 0,315), la EMA concluye que la no-inferioridad de lisixenatida frente a exenatida no ha sido consistentemente demostrada.

El perfil de efectos adversos de lixisenatida es similar al de otros análogos del GLP-1: efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), cefalea e hipoglucemia en combinación con sulfonilurea y/o insulina basal. En la comparación con exenatida, las náuseas (24% vs. 35%) y la hipoglucemia sintomática (2,5% vs. 7,9%) fueron menores con lixisenatida. La reducción en el peso corporal fue más pronunciada con exenatida que con lixisenatida (-3,98 vs. -2,96 kg, respectivamente).

Por otra parte, el uso de análogos del GLP-1 se ha asociado con riesgo de pancreatitis aguda. Este riesgo puede ser pequeño, pero la duración de los ensayos es muy corta para valorarlo adecuadamente. El desarrollo de pancreatitis puede estar relacionado con el mecanismo de acción de estos fármacos, por lo que está incluido como un importante riesgo potencial en el plan de gestión de riesgos de lixisenatida. Para resolver las incertidumbres sobre este aspecto de la seguridad a largo plazo, será necesario esperar a los resultados de diferentes estudios en marcha o planificados. Otros riesgos potenciales incluidos en su plan de gestión de riesgos son las reacciones de hipersensibilidad e inmunogenicidad y los efectos sobre la frecuencia cardiaca y sobre el tiroides.

No se han publicado estudios que evalúen la eficacia de lixisenatida para disminuir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la DM tipo 2, que es el objetivo final del tratamiento farmacológico, pero está en marcha un estudio de gran tamaño (6.000 pacientes) para evaluar su impacto sobre los episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio fatal, ictus no mortal, y hospitalización por angina inestable). En septiembre de 2013, poco después de iniciar la comercialización de lixisenatida en Europa, el laboratorio retiró la solicitud de autorización ante la FDA, en EEUU, a la espera de disponer de los resultados finales de este estudio y evitar así la divulgación de datos provisionales incluidos en dicha solicitud, que podrían poner en peligro la integridad del estudio. Se espera conocer sus resultados en enero de 2015.

En resumen, lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más, el tercero, que ha mostrado ser más eficaz que placebo para disminuir a corto plazo una variable subrogada de control de la DM tipo 2, pero todavía sin datos sobre si este efecto se traduce en una mejora en la salud de los pacientes diabéticos o en una disminución de su mortalidad. Sólo ha sido comparada con exenatida (en terapia doble asociada a metformina) y no está claramente demostrado que sea no inferior a ella, pero sí se observó una reducción de peso menor y también menor incidencia de náuseas e hipoglucemia. Los datos sobre su seguridad a largo plazo son muy limitados y existen incertidumbres en relación con sus efectos adversos sobre el páncreas, tiroides, sistema inmunitario y acerca de los efectos cardiovasculares. Tampoco aporta ventajas en lo relativo a la pauta de administración (administración subcutánea, una vez al día en relación con las comidas) ni en el coste. Con todo ello, y recordando el lugar en terapéutica que reservan a los análogos del GLP-1 las guías de práctica clínica mencionadas al principio de esta entrada, podemos concluir que lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más y que, como tal, debe situarse en la tercera línea de tratamiento de la DM tipo 2.

vacas

-Para ampliar información: Informe de evaluación de lixisenatida. Comité de evaluación de nuevos medicamentos de atención primaria de Euskadi (actualización del 25 de febrero de 2014).

Entrada elaborada por Carmen Labarta Mancho

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