Quetiapina: sin azúcar, por favor

La asociación entre diabetes y psicosis se describió antes de la introducción de los neurolépticos para el tratamiento de la esquizofrenia, sugiriendo la existencia de una asociación entre las alteraciones en el metabolismo de glucosa y la patología psiquiátrica grave.

imagen-azucar1La resistencia periférica a la insulina explicaría, en parte, el mayor riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con esquizofrenia, así como en la reducción de la esperanza de vida de estos pacientes en comparación con la población general. No obstante, los mecanismos que pueden explicar esta asociación entre esquizofrenia y diabetes no están del todo claros. Se han planteado hipótesis genéticas, de estilos de vida (malos hábitos alimenticios, inactividad física, consumo de tabaco) y relacionadas con determinantes sociales de la salud (precariedad, inseguridad en la vivienda, etc.).

La preocupación por este problema nos llevó a realizar un estudio en el cuál analizamos la asociación entre el diagnóstico de esquizofrenia, la prescripción de antipsicóticos y la incidencia de diabetes en una población atendida en Atención Primaria.  Se trata de un estudio observacional de seguimiento de una cohorte (N=227.984) de forma retrospectiva desde el 1 de enero de 2006 hasta el 31 de diciembre de 2010 en 22 centros de salud de un Área Sanitaria de la Comunidad de Madrid. La población de estudio la constituyen sujetos mayores de 24 años, con Tarjeta Sanitaria Individual e historia clínica abierta, con al menos una consulta registrada durante el año 2006. Como variables sociodemográficas se definieron la edad, el sexo y el nivel de renta estratificado en 3 categorías. Las variables clínicas fueron las comorbilidades asociadas a los factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, obesidad o sobrepeso, y trastornos del metabolismo lipídico). Se calcularon las tasas de incidencia de diabetes para los diversos años de seguimiento y para el conjunto del periodo analizado. La prevalencia de diabetes fue de 10.5% en los pacientes en tratamiento con antipsicóticos, 8.7% en esquizofrénicos y 7.9% en la población general. La incidencia de diabetes en todo el periodo de seguimiento es superior y estadísticamente significativa (RR=1.45; IC95% 1.22-1.73 p<0.05) en el grupo de los antipsicóticos, sin embargo, en los pacientes con esquizofrenia, aunque es superior a la de la población general no es estadísticamente significativa (RR=1.10; IC95% 0.76-1.58 p<0.05). En la población de esquizofrénicos se encuentran riesgos de incidencia de diabetes superiores a 1, pero no son estadísticamente significativos. Sería posible que no dispongamos de un número suficiente de casos para demostrar asociaciones estadísticas. (La prevalencia de esquizofrenia es del 0.4%). Hay que considerar que las personas con problemas de salud mental graves pueden presentar dificultades en el acceso a los sistemas de salud. La cobertura del cribado cardiovascular de estos pacientes por los profesionales de AP puede ser menor al asumir que el seguimiento de los mismos corresponde a los servicios de salud mental.

La evidencia científica sobre la relación existente entre fármacos, esquizofrenia y diabetes es abundante, pero muestra una gran variabilidad. Estas diferencias pueden estar relacionadas con las diferentes poblaciones de pacientes incluidas en los estudios (edad, antecedentes clínicos, comorbilidades o  tratamientos que puedan aumentar el riesgo de diabetes), indicaciones de los antipsicóticos prescritos (tipo de fármaco, dosis, duración del tratamiento) o con diferencias en los métodos de análisis utilizados para determinar el riesgo. Con el diseño de este estudio pretendimos resolver parte de esos problemas: un diseño observacional de cohortes, con una población grande y diversa, siguiendo a pacientes atendidos en AP durante un periodo bastante amplio e incluyendo variables asociadas con el riesgo de diabetes mellitus incidente.

La principal limitación de este estudio tiene que ver con el registro de la información relativa los fármacos antipsicóticos. Por un lado, desconocemos el tipo de antipsicótico prescrito. El riesgo metabólico es mayor para los antipsicóticos de segunda generación, y dentro de estos, el riesgo es mayor para clozapina u olanzapina, y en menor medida con la risperidona. Tampoco conocemos la duración del tratamiento, pero sí sabemos que los efectos metabólicos de los fármacos aparecen de forma temprana, incluso en las primeras semanas. Por otra parte, no disponemos de información relativa a la duración, evolución o fase clínica de la esquizofrenia y estos datos podrían proporcionar una información valiosa en cuanto a un supuesto riesgo metabólico acumulativo.

El seguimiento del paciente esquizofrénico debe ser de tipo integral. os profesionales de AP debemos considerar la esquizofrenia como una enfermedad compleja y multifactorial. El control de la presión arterial, la disminución de los niveles de colesterol y triglicéridos, la pérdida de peso y el aumento de la actividad física, pueden tener un impacto positivo tanto en la diabetes como en las enfermedades psiquiátricas.

 

Entrada elaborada por Vega García Fernández, farmacéutica de atención primaria, basada en la comunicación oral “Incidencia de diabetes en una población en tratamiento con fármacos antipsicóticos en atención primaria” de V. García Fernández, S. Garrido Elustondo, I. del Cura González, A. Sarría Santamera, Á. Mataix Sanjuan,  E. Cruz Martos, que fue galardonado con el primer premio a la mejor comunicación oral en el pasado Congreso de la SEFAP (Granada, octubre 2016)

La autora trabaja actualmente en el área de Sistemas de Información Farmacéutica de la Subdirección de Farmacia y Productos Sanitarios de la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

El (no) cuento de la neumonía y su vacuna

Érase una vez una vacuna antineumocócica conjugada de 13 serotipos (VNC-13), comercializada como Prevenar 13. No se sabía si prevenía la neumonía neumocócica adquirida en la comunidad (NAC) en personas mayores. Por eso nació el gigante CAPITA, un gran ensayo clínico holandés que incluyó casi 85.000 personas de más de 65 años sin factores de riesgo, con un seguimiento de 4 años.

 

libroFoto de Freepik

Tiempo después una abuelita vio unos anuncios en los que se decía a las personas mayores que “La neumonía no es un cuento” y que “Ahora una vacuna te ayuda a protegerte de la neumonía neumocócica”. No sabía bien qué hacer, le dio miedo no estar vacunada: podía sufrir una pulmonía por la que la hospitalizaran o podía morirse, como le pasó a Don Guido. También tuvieron miedo otros abuelitos, que iban al médico preguntando por la vacuna de la tele.

La campaña publicitaria, auspiciada por algunas sociedades científicas y el laboratorio comercializador de la vacuna, financiador de CAPITA, no nombraba la VNC-13 (no se podía hacer publicidad al paciente de medicamentos que precisan receta). Tampoco contaba todo lo conocido, los gigantes son grandes y los anuncios pequeñitos. Como además había organismos o sociedades que recomendaban la vacunación sistemática y otros no estaban de acuerdo, el gigante CAPITA quiso contar a la abuelita lo que había demostrado el estudio de la VNC-13 (análisis por intención de tratar modificado), diciéndole que:

  • No redujo la incidencia total de neumonía por cualquier causa.
  • No redujo la mortalidad.
  • No se informó sobre las hospitalizaciones, aunque hubiera sido deseable.
  • Redujo los casos de NAC neumocócica (y los debidos a los 13 serotipos vacunales). Según CAPITA eficacia del 22,4% (IC95% 2,3%-38,5%). Hubo 32 NAC neumocócicas por cada 10.000 vacunados, y 41 por 10.000 no vacunados, es decir, fue necesario vacunar más de 1.000 personas para evitar durante 4 años un caso de neumonía neumocócica.
  • Redujo los casos de infección neumocócica invasiva. Eficacia 48,5% (IC95% 21%-67%). Hubo 8 casos por 10.000 vacunados y 15 en 10.000 no vacunados, o sea, hubo que vacunar a más de 1.300 personas para evitar durante 4 años un caso.
  • Los efectos adversos más frecuentes fueron leves-moderados: reacciones en el sitio de inyección (38% en vacunados vs 8% en grupo placebo), mialgia (27% vs 12%) y fatiga (19% vs 15%). No hubo diferencias en efectos adversos graves.
  • Al ser holandés, CAPITA tuvo limitaciones. No supo si sería diferente la eficacia en España, ya que ésta podría variar según la susceptibilidad de los adultos a las infecciones neumocócicas (que depende de las campañas de vacunación con VNC-13 en pediatría) o según la proporción de NAC que fueran debidas a los serotipos vacunales.

La abuelita ya tuvo menos miedo. No se había demostrado que VNC-13 previniera la mortalidad, las hospitalizaciones o el riesgo global de neumonía. Supo que había otros microorganismos que causaban neumonía, no cubiertos por la vacuna. Que se podía evitar en 4 años un caso de neumonía neumocócica (solo este tipo de NAC) vacunando a 1000 personas como ella. Conoció datos de seguridad y el precio de la vacuna (76 €), no financiada en esta indicación. Gracias a CAPITA, ella se sintió mejor informada, ahora podría decidir mejor si se quería vacunar.

Y colorín colorado, este (no) cuento aún no ha acabado.

MoralejaEs deseable respetar la autonomía del paciente y promover las decisiones compartidas con él. Para ello se debe dar la información más completa y comprensible posible. Y no solo sobre si una intervención es segura y eficaz, también cuánto de eficaz es y en términos absolutos mejor que relativos.

 

 

Entrada elaborada por Rafael Mª Torres García, Farmacéutico de Atención Primaria.

El autor trabaja actualmente en el Servicio de Salud de las Islas Baleares, como Coordinador Farmacéutico de Equipos de AP del Área de Salud Ibiza-Formentera. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

 

Insulina: pasado, presente y futuro

El pasado 23 de enero se cumplieron 95 años desde la primera administración de insulina. El primer paciente en recibirla fue un niño de 14 años, vecino del Dr. Banting, el descubridor de la insulina.

insulinaLa foto que acompaña esta entrada muestra a uno de los primeros pacientes tratados con insulina. En la parte de la izquierda se observa a un niño de 3 años que pesaba tan solo 7 Kg y en la parte derecha el mismo niño tras tan solo 2 meses de tratamiento con insulina. La imagen es impactante y sobran las palabras. La utilización terapéutica de la insulina transformó drásticamente el pronóstico de la diabetes y la convirtió en una enfermedad crónica, tal y como la conocemos hoy en día. Resulta paradójico que un medicamento, cuya patente se vendió por tan solo 1$, sea actualmente uno de los medicamentos con más impacto presupuestario.

Se calcula que la diabetes afecta actualmente a uno de cada 11 adultos y las estimaciones apuntan que su prevalencia seguirá creciendo con el tiempo, en parte debido a los malos hábitos dietéticos, al tabaquismo y al sedentarismo. Actualmente se dispone en el mercado de un gran número de Insulinas (humanas o análogos) que con sus diferentes características permiten adaptar e individualizar el tratamiento en cada paciente.

tabla-1NPH: Neutral Protamine Hagedorn, NPL: Neutral Protamine Lispro, NPA: Neutral Protamine Aspart. Tabla modificada de: Pautes per a lharmonització del  tractament farmacològic de  la diabetis mellitus tipus 2.

En los últimos años, en el contexto de una intensa campaña de promoción de los análogos, hemos asistido al desplazamiento de la prescripción de las insulinas humanas por los análogos. En los 6 últimos años (2010-2015), en Cataluña la prescripción de las insulinas humanas ha disminuido alrededor de un 30%. Aunque seguramente este cambio se ha producido con la mejor de las intenciones y con el objetivo de mejorar la salud de los pacientes, los datos actuales no muestran que haya habido mejoras en el control glucémico ni una disminución de las hipoglucemias. Eso sí, esto ha tenido un importante impacto en la factura farmacéutica.

¿Está justificado este cambio de perfil de utilización de las insulinas? No lo parece según los datos actuales:

  • Una revisión realizada por la OMS concluye que si bien los análogos presentan ventajas estadísticamente significativas éstas no son clínicamente relevantes.
  • La Cochrane afirma que la ventaja principal de los análogos rápidos es que se pueden inyectar justo antes de la comida, y de los lentos que producen menos hipoglucemias nocturnas.
  • La guía ADA 2017 cita textualmente “Los pacientes con DM2 sin historia previa de hipoglucemias podrían utilizar la NPH de una forma segura con un coste considerablemente menor”.
  • GPC NICE, concreta un poco más, y reserva los análogos lentos para los pacientes que no consiguen las cifras objetivo de HbA1c a causa de hipoglucemias significativas, o bien experimentan hipoglucemias significativas, independientemente del nivel de HbA1c alcanzado. Y también para los pacientes que necesitan la ayuda de un profesional sanitario o cuidador para administrarse la insulina o en las que sea necesario reducir el número de inyecciones diarias.

Teniendo en cuenta todo esto Amanda Adler (Presidenta del comité de la GPC del NICE) afirma que la insulina NPH continua siendo una buena opción terapéutica en un 90% de los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, en un interesante artículo publicado en el BMJ titulado, How small changes led to big profits for insulin manufacturers.

Analizando la realidad de la prescripción de insulinas en nuestro entorno cada vez con recursos más limitados, está claro que si en un futuro queremos seguir disfrutando de un sistema sanitario público,  no tendremos otra opción que reflexionar sobre el coste de oportunidad. Esto permitiría liberar recursos que podrían ser utilizados en otras situaciones en las que ofrezcan valor porque parece que de momento con los nuevos análogos de insulina los beneficios son limitados.

 

Entrada elaborada por Àngels Pellicer Jacomet. Farmacéutica de Atención Primaria.

La autora trabaja actualmente en la Unitat de Suport a la Prescripció de la DAP Girona. Institut Català de la Salut. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Nuevos anticoagulantes orales: ¿Una peligrosa carrera por salir al mercado donde todo vale?

 

starting-linePasados unos meses tras la polémica que suscitó un artículo del BIT de Navarra del pasado año sobre los anticoagulantes titulado “Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización”, hemos considerado oportuno publicar un resumen que elaboró para este BLOG su autor Juan Erviti.

Una vez autorizados dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán se ha tenido conocimiento de múltiples irregularidades en esta carrera por salir al mercado de la fibrilación auricular.

El dabigatrán salió al mercado con la ventaja de que no era necesario  monitorizar sus niveles plasmáticos. Sin embargo, no está claro que sea así y es posible que sea pertinente hacerlo. En la actualidad hay una preocupación sobre un potencial incremento de las hemorragias con dabigatrán respecto a warfarina. El empleo de dosis fijas de dabigatrán implica un riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas, especialmente en pacientes mayores y con una función renal variable.  Además, no se puede descartar un ligero aumento del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso de dabigatrán.

El rivaroxabán fue aprobado en fibrilación auricular por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, quienes entendían que el ensayo ROCKET-AF no aporta información suficiente ni de calidad como para demostrar la no inferioridad frente a warfarina. Además, la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía en este ensayo, junto a las continuas modificaciones del plan de análisis estadístico, generan desconfianza sobre la veracidad de la información ofrecida. Por otro lado, se ha sabido que en el ensayo ROCKET-AF muchos de los dispositivos utilizados para medir el INR en los pacientes con warfarina tenían un error en el software que producía una lectura más baja que el dato real. Se recibieron 18.924 quejas por mal funcionamiento de las máquinas, que incluyeron 14 casos graves. Esto llevó a sobredosificar a los pacientes con warfarina y a aumentar innecesariamente el riesgo de sangrado. Ello significa que, en comparación con warfarina, el rivaroxabán probablemente presente un riesgo de sangrado mayor que el publicado en el ensayo ROCKET-AF. Recientemente se ha publicado un artículo en el BMJ en el que se demuestra que las dos compañías implicadas en el desarrollo del ensayo eran conocedoras del mal funcionamiento de los dispositivos y ocultaron esa información a la FDA.

Respecto al apixabán, la constancia de falsificación de los datos en las inspecciones realizadas por la FDA pone en cuestión la veracidad de la información del ensayo ARISTOTLE, más aún cuando ninguno de los datos falsos detectados fue eliminado para el análisis final.

El desarrollo del edoxabán se inició con un ensayo en fase II denominado PRT-018. En este estudio la warfarina estaba claramente infradosificada, ya que el 40,5% de los pacientes tenían un INR<2,0 y un 9,3% presentaban INR>3,0. Es decir, solo el 50,2% de los pacientes con warfarina estaban dentro del rango. Al estar infradosificada la warfarina en este ensayo, las dosis de edoxabán elegidas para el ensayo fase III ENGAGE-AF también estaban infradosificadas. La mayor preocupación para los revisores de la FDA es que en el ensayo ENGAGE-AF se observó una menor eficacia del edoxabán en la prevención del ictus isquémico (a ambas dosis) en los pacientes que tenían función renal normal.

Los revisores de la FDA propusieron dos opciones: NO aprobar el edoxabán e instar a la compañía a que realice un ensayo con dosis adecuadas del medicamento, o bien, aprobar un uso restringido de edoxabán a pacientes con enfermedad renal leve o moderada, prohibiendo su uso a pacientes con función renal normal. Sin embargo, los responsables de la FDA, a pesar de la opinión de sus propios técnicos, aprobaron el edoxabán sin restricción alguna. En resumen, los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la comercialización de los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos. No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos frente a warfarina en fibrilación auricular. Esta situación nos hace plantearnos dos reflexiones que nos inducen a la preocupación. Por un lado, la falta de compromiso de los laboratorios farmacéuticos comercializadores de estos medicamentos con el cumplimiento de los procedimientos adecuados en la realización y análisis de los ensayos clínicos y por otro, la falta de rigurosidad de las agencias reguladoras en cuanto a la valoración de las deficiencias graves de los ensayos que se presentaron para la autorización de estos anticoagulantes.

En los últimos años ha habido una presión social creciente para que las agencias reguladoras hagan públicos los datos completos de los ensayos clínicos para garantizar la transparencia y así ofrecer información veraz. En este sentido, la EMA se comprometió a hacer público el Clinical Study Report (CSR) de los nuevos medicamentos que se vayan autorizando a partir de octubre de 2016. Se trata de la información completa suministrada a las agencias reguladoras sobre un nuevo medicamento y que puede contener decenas de miles de páginas, en contraposición a la información publicada en los artículos científicos que suele ocupar tan solo unas 10-12 páginas para cada ensayo clínico.  El 20/10/2016 la EMA anunció que los CSRs de dos nuevos fármacos (carfilzomib y lesinurad) ya están públicamente disponibles. Los CSRs que se vayan publicando podrán consultarse en un portal de la EMA específico.

Este es un hecho que debería cambiar la perspectiva de los farmacéuticos de atención primaria y de todos los profesionales del mundo de la evaluación de medicamentos. Se abre la posibilidad de acceder a mucha más información sobre los nuevos medicamentos y sería muy importante exprimirla al máximo. Para ello, es necesario que los responsables del SNS y Universidades sean conscientes de que se abre un mundo nuevo ante nosotros y que sería conveniente asignar recursos (o redistribuirlos), de modo que se pueda evaluar sistemáticamente la información de los CSRs para tener un conocimiento más real y profundo de los medicamentos respecto a lo que tenemos ahora. Por otro lado, los profesionales de la evaluación de medicamentos tienen un recurso importante nuevo ante ellos y será necesario formarse y reorganizar el trabajo para abordar este atractivo reto que tenemos entre manos.

 

Entrada elaborada por Juan Erviti. Farmacéutico de Atención Primaria en la Sección de Evaluación, Asesoría del Medicamento e Investigación.

El autor trabaja actualmente en Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.