A propósito de una reciente nota de seguridad: una revisión sobre la lactosa como excipiente en casos de alergia e intolerancia

Justo en la misma semana que se publicaba esta nota de seguridad sobre la metilprednisolona inyectable escuché en una terraza de verano una conversación sobre un niño asmático y altamente alérgico a la leche de vaca y recibí una consulta de un médico sobre si había disponible en el mercado alguna presentación de formoterol sin lactosa. Ante esta coyuntura  decidí profundizar sobre los posibles problemas de la lactosa como excipiente de medicamentos en pacientes alérgicos a la proteína de la leche de vaca y en pacientes intolerantes a la lactosa.

leche

La lactosa, un disacárido presente en la leche de la mayoría de los mamíferos, se utiliza como  excipiente en la formulación de fármacos como agente aglutinante y diluyente para comprimidos y cápsulas, también como agente de soporte en los polvos de inhalación. Se considera un excipiente de declaración obligatoria y se obtiene a partir del suero de vaca después de un proceso altamente preciso de filtración de las proteínas lácticas. Este proceso de obtención se considera de grado farmacéutico y las reacciones alérgicas a estas proteínas se consideran improbables en la mayoría de los individuos alérgicos.

La alergia a la leche de vaca es la alergia alimentaria más habitual en niños, afectando aproximadamente el 2,5% de ellos, aunque la mayoría consigue una tolerancia. Si no está mediada por la IgE, esta alergia tiene tendencia a resolverse durante la infancia, mientras que si está mediada por la IgE puede persistir hasta la adolescencia y en adelante. La caseína y las proteínas del suero de la leche son la responsables de las manifestaciones de la alergia (urticaria, angioedema, anafilaxis, dermatitis atópica, esofagitis y manifestaciones gastrointestinales). Aunque se considera que la lactosa de grado farmacéutico no contiene o contiene muy poca proteína de leche, es posible que se produzcan reacciones en niños con alergia grave a la leche de vaca, como el caso de la metilprednisolona. La notificación de 35 casos de reacciones alérgicas en pacientes que se les había administrado por vía parenteral metilprednisolona con lactosa bovina como excipiente para el tratamiento de una reacción alérgica aguda provocó que el PRAC revisara el uso de medicamentos de administración parenteral con metilprednisolona cuyas conclusiones y las consiguientes recomendaciones de la AEMPS se pueden consultar aquí. Además de los glucocorticoides inyectables, también se han detectado pequeñas cantidades de proteínas lácticas en algunas presentaciones de glucocorticoides orales y en muchos inhaladores de polvo seco. En este sentido, en pacientes con alergia a la leche de vaca y asma se recomienda utilizar inhaladores presurizados que utilizan medicación en forma líquida y agentes propelentes. En general, en pacientes con alergia grave, siempre que sea posible se recomienda utilizar medicamentos sin lactosa.

La intolerancia a la lactosa, a diferencia de la alergia, no tiene un origen inmunológico sino que está asociada a una malabsorción de esta sustancia debido a una deficiencia de la actividad de la lactasa. La ingesta de productos lácticos en estos pacientes se asocia a dolor abdominal, flatulencia y diarrea aunque hay una gran variabilidad intraindividual i interindividual en la gravedad de los síntomas gastrointestinales en función de la cantidad de lactosa que se ingiere y la capacidad del paciente de procesarla. Para controlar los síntomas se recomienda restringir la ingesta lactosa de la dieta. La mayoría de los intolerantes a la lactosa pueden tolerar una ingesta diaria limitada a 12 g de lactosa (el equivalente a 240 mL de leche) en dos tomas separadas. La cantidad de lactosa en los medicamentos orales es pequeña en comparación con los productos lácticos y en general la dosis diaria de lactosa en la mayoría de los productos farmacéuticos es <2 g/dia. Teniendo en cuenta esto, es bastante improbable que se atribuyan síntomas gastrointestinales graves a los medicamentos orales convencionales. En un estudio con 77 pacientes intolerantes a la lactosa, la administración de cápsulas con 400 mg de lactosa no provocó cambios en el test de hidrógeno ni en los síntomas gastrointestinales a las 8 horas de la administración de estas cápsulas en comparación con placebo. Los autores consideran que la deficiencia de lactasa no se tiene que considerar una contraindicación para el uso de medicamentos con cantidades similares de lactosa. No obstante, se han notificado casos, aunque anecdóticos, de diarrea inducida por fármacos debido a una intolerancia a la lactosa después de la administración de medicamentos con lactosa. En general, el contenido de lactosa de los medicamentos es pequeño para causar problemas en la mayoría de los pacientes intolerantes a la lactosa pero en pacientes con intolerancia grave se recomienda determinar el contenido de lactosa antes de la prescripción del medicamento y valorar el uso de formulaciones líquidas o el uso de otra vía de administración.

Seguro que a muchos de vosotros os han hecho alguna pregunta similar a la del formoterol u os han preguntado sobre el contenido de lactosa de algún medicamento en concreto. La fuente de referencia para saber si un medicamento contiene lactosa es a través de la ficha técnica del medicamento.  Pero para determinar de forma rápida que presentaciones farmacéuticas de un mismo principio activo no contienen lactosa,  la opción de “búsqueda libre” del BOT Plus Web permite extraer un listado completo y no revisar cada presentación. Si seguimos el ejemplo anterior, formoterol sin lactosa, se han aplicado los siguientes filtros: ATC (R03AC13 Formoterol) / NO lactosa (NO principio activo igual a LACTOSA, excipiente) / medicamentos comercializados. Esta búsqueda conlleva únicamente un aerosol con formoterol sin lactosa y la respuesta a la pregunta del profesional sanitario. Aunque esto nos pueda servir de ayuda sería recomendable no evitar la lactosa en las presentaciones farmacéuticas y solo buscar una alternativa sin este excipiente en casos de intolerancia a la lactosa y alergia a la leche de vaca graves.

 

Entrada elaborada por Laia Robert i Sabaté.

La autora trabaja actualmente en el Centre d’Informació de Medicaments de Catalunya (CedimCat). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Nuevos anticoagulantes orales: ¿Una peligrosa carrera por salir al mercado donde todo vale?

 

starting-linePasados unos meses tras la polémica que suscitó un artículo del BIT de Navarra del pasado año sobre los anticoagulantes titulado “Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización”, hemos considerado oportuno publicar un resumen que elaboró para este BLOG su autor Juan Erviti.

Una vez autorizados dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán se ha tenido conocimiento de múltiples irregularidades en esta carrera por salir al mercado de la fibrilación auricular.

El dabigatrán salió al mercado con la ventaja de que no era necesario  monitorizar sus niveles plasmáticos. Sin embargo, no está claro que sea así y es posible que sea pertinente hacerlo. En la actualidad hay una preocupación sobre un potencial incremento de las hemorragias con dabigatrán respecto a warfarina. El empleo de dosis fijas de dabigatrán implica un riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas, especialmente en pacientes mayores y con una función renal variable.  Además, no se puede descartar un ligero aumento del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso de dabigatrán.

El rivaroxabán fue aprobado en fibrilación auricular por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, quienes entendían que el ensayo ROCKET-AF no aporta información suficiente ni de calidad como para demostrar la no inferioridad frente a warfarina. Además, la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía en este ensayo, junto a las continuas modificaciones del plan de análisis estadístico, generan desconfianza sobre la veracidad de la información ofrecida. Por otro lado, se ha sabido que en el ensayo ROCKET-AF muchos de los dispositivos utilizados para medir el INR en los pacientes con warfarina tenían un error en el software que producía una lectura más baja que el dato real. Se recibieron 18.924 quejas por mal funcionamiento de las máquinas, que incluyeron 14 casos graves. Esto llevó a sobredosificar a los pacientes con warfarina y a aumentar innecesariamente el riesgo de sangrado. Ello significa que, en comparación con warfarina, el rivaroxabán probablemente presente un riesgo de sangrado mayor que el publicado en el ensayo ROCKET-AF. Recientemente se ha publicado un artículo en el BMJ en el que se demuestra que las dos compañías implicadas en el desarrollo del ensayo eran conocedoras del mal funcionamiento de los dispositivos y ocultaron esa información a la FDA.

Respecto al apixabán, la constancia de falsificación de los datos en las inspecciones realizadas por la FDA pone en cuestión la veracidad de la información del ensayo ARISTOTLE, más aún cuando ninguno de los datos falsos detectados fue eliminado para el análisis final.

El desarrollo del edoxabán se inició con un ensayo en fase II denominado PRT-018. En este estudio la warfarina estaba claramente infradosificada, ya que el 40,5% de los pacientes tenían un INR<2,0 y un 9,3% presentaban INR>3,0. Es decir, solo el 50,2% de los pacientes con warfarina estaban dentro del rango. Al estar infradosificada la warfarina en este ensayo, las dosis de edoxabán elegidas para el ensayo fase III ENGAGE-AF también estaban infradosificadas. La mayor preocupación para los revisores de la FDA es que en el ensayo ENGAGE-AF se observó una menor eficacia del edoxabán en la prevención del ictus isquémico (a ambas dosis) en los pacientes que tenían función renal normal.

Los revisores de la FDA propusieron dos opciones: NO aprobar el edoxabán e instar a la compañía a que realice un ensayo con dosis adecuadas del medicamento, o bien, aprobar un uso restringido de edoxabán a pacientes con enfermedad renal leve o moderada, prohibiendo su uso a pacientes con función renal normal. Sin embargo, los responsables de la FDA, a pesar de la opinión de sus propios técnicos, aprobaron el edoxabán sin restricción alguna. En resumen, los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la comercialización de los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos. No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos frente a warfarina en fibrilación auricular. Esta situación nos hace plantearnos dos reflexiones que nos inducen a la preocupación. Por un lado, la falta de compromiso de los laboratorios farmacéuticos comercializadores de estos medicamentos con el cumplimiento de los procedimientos adecuados en la realización y análisis de los ensayos clínicos y por otro, la falta de rigurosidad de las agencias reguladoras en cuanto a la valoración de las deficiencias graves de los ensayos que se presentaron para la autorización de estos anticoagulantes.

En los últimos años ha habido una presión social creciente para que las agencias reguladoras hagan públicos los datos completos de los ensayos clínicos para garantizar la transparencia y así ofrecer información veraz. En este sentido, la EMA se comprometió a hacer público el Clinical Study Report (CSR) de los nuevos medicamentos que se vayan autorizando a partir de octubre de 2016. Se trata de la información completa suministrada a las agencias reguladoras sobre un nuevo medicamento y que puede contener decenas de miles de páginas, en contraposición a la información publicada en los artículos científicos que suele ocupar tan solo unas 10-12 páginas para cada ensayo clínico.  El 20/10/2016 la EMA anunció que los CSRs de dos nuevos fármacos (carfilzomib y lesinurad) ya están públicamente disponibles. Los CSRs que se vayan publicando podrán consultarse en un portal de la EMA específico.

Este es un hecho que debería cambiar la perspectiva de los farmacéuticos de atención primaria y de todos los profesionales del mundo de la evaluación de medicamentos. Se abre la posibilidad de acceder a mucha más información sobre los nuevos medicamentos y sería muy importante exprimirla al máximo. Para ello, es necesario que los responsables del SNS y Universidades sean conscientes de que se abre un mundo nuevo ante nosotros y que sería conveniente asignar recursos (o redistribuirlos), de modo que se pueda evaluar sistemáticamente la información de los CSRs para tener un conocimiento más real y profundo de los medicamentos respecto a lo que tenemos ahora. Por otro lado, los profesionales de la evaluación de medicamentos tienen un recurso importante nuevo ante ellos y será necesario formarse y reorganizar el trabajo para abordar este atractivo reto que tenemos entre manos.

 

Entrada elaborada por Juan Erviti. Farmacéutico de Atención Primaria en la Sección de Evaluación, Asesoría del Medicamento e Investigación.

El autor trabaja actualmente en Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

 

Retirada de genéricos: la prueba de que alguien audita las Buenas Prácticas Clínicas

A finales de enero de 2014 la AEMPS nos sorprendió con una nota informativa mediante la cual se procedía a la retirada del mercado español de 29 medicamentos genéricos, ampliada posteriormente hasta 33.

El origen de esta decisión se basa en una recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, siglas en inglés de Committee for Medicinal Products for Human Use) de la EMA, emitida tras una inspección en la empresa GVK Biosciences en Hyderabad, India, en la que se encontraron pruebas del incumplimiento de las normas de Buenas Prácticas Clínicas en los estudios de bioequivalencia realizados por esta compañía. Este hallazgo ha afectado a cerca de 1.000 presentaciones de medicamentos genéricos en toda Europa.

Vaya por adelantado que GVK Biosciences es un empresa india dedicada a prestar múltiples servicios a la industria farmacéutica internacional, que incluyen el desarrollo de la fase clínica de medicamentos y productos en fase de investigación, la investigación de formas farmacéuticas o nuevas entidades químicas y la fabricación de sustancias activas. Han prestado servicios a grandes multinacionales de la industria farmacéutica.

laboratorio

Analicemos la secuencia de los hechos:

  • Mayo de 2014: la Agencia Francesa de Medicamentos (ANSM – Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) lleva a cabo una inspección en la sede de la empresa GVK Biosciences, en donde se observaron las siguientes irregularidades:
    • Falsificación de los electrocardiogramas (ECGs) de los 9 ensayos clínicos fase I con voluntario sano que fueron auditados, encontrándose que habían incumplido las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y poniendo en duda la autenticidad del resto del contenido de la documentación relativa a los sujetos participantes de estos 9 ensayos. Desde el punto de vista de la ANSM, los datos fueron considerados como no aceptables para apoyar las solicitudes de autorización de comercialización.
    • La falsificación de estos ECGs se realizó en al menos 10 sujetos diferentes de la totalidad de los participantes en los estudios, entre julio de 2008 y de 2013.
    • El carácter sistemático de las falsificaciones de los electrocardiogramas, el largo período de tiempo durante el cual se llevaron a cabo y el número de miembros del personal involucrado resaltan las deficiencias críticas en el sistema de calidad implantado en la clínica de GVK donde se hicieron los ensayos en Hyderabad.
    • Para los inspectores de la ANSM quedó patente la ausencia de formación y la falta de comprensión por parte del personal de GVK acerca de la importancia de la integridad de los datos y de las posibles consecuencias de sus actos.
    • La gravedad de las deficiencias detectadas y la falta de cumplimiento de las BPC en la clínica de GVK en Hyderabad plantearon interrogantes en cuanto a la aceptabilidad de la parte clínica de los demás ensayos de bioequivalencia realizados en esa empresa, los cuales forman parte de numerosas solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos en Europa.
  • Julio de 2014: la ANSM redacta su informe final acerca de la inspección efectuada, tras dar audiencia a GVK y lo remite al CHMP de la EMA con el fin de que elabore una recomendación común.
  • Agosto-septiembre de 2014: el CHMP inicia un procedimiento de arbitraje invocando el artículo 31 de la Directiva 83/2001/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano. Al afectar a medicamentos comercializados en varios países de la UE, incluida España, este procedimiento sirve para adoptar una posición o recomendación común, con el fin de evitar que cada estado miembro afectado tome sus propias decisiones, distintas de las del resto. Durante su instrucción, se insta a GVK a que haga alegaciones sobre las deficiencias detectadas por los inspectores de la ANSM y sobre el cumplimiento de las BPC de los ensayos clínicos que vienen realizando desde 2008.
  • Octubre de 2014: el CHMP solicita información a los titulares de autorización de medicamentos comercializados en la UE para los que, en su desarrollo clínico, se hayan realizado ensayos clínicos en GVK. Se piden los detalles de identificación de los medicamentos, sus dosis, presentaciones, el código de ensayo (de la base de datos EUDRACT) y el tipo de estudio realizado en GVK en su caso.
  • Enero de 2015: el CHMP publica el listado de medicamentos afectados por el arbitraje, con su nombre, composición, forma farmacéutica, dosis y vía de administración.
  • Enero de 2015: tras analizar el listado y la información aportada por cada uno de los titulares de la autorización de los medicamentos afectados, el CHMP resuelve el procedimiento de arbitraje, recomendando a los Estados miembros la suspensión de la autorización de comercialización de un número importante de este grupo de medicamentos hasta que se presenten nuevos estudios.
  • 27-29 de enero de 2015: la AEMPS hace suyas las recomendaciones del CHMP y suspende la autorización de comercialización de 33 medicamentos, indicando lo siguiente:
    • No hay evidencia de daño o de falta de eficacia con ninguno de los medicamentos vinculados a estudios realizados por GVK.
    • Los pacientes tratados con cualquiera de los medicamentos afectados no tienen necesidad de interrumpir el tratamiento ya que, como ha indicado el CHMP en sus conclusiones, no existe riesgo en cuanto a la seguridad o eficacia de los mismos.

No es la primera vez que ocurre una situación de estas características; por poner un ejemplo, podemos traer el caso del Clopidogrel Acino Pharma GmbH, cuyo titular fabrica medicamentos para muchas grandes multinacionales en instalaciones de última generación de Suiza y Alemania. En aquella ocasión (año 2010), representantes de la EMA se personaron en las instalaciones de su proveedor de sustancia activa (Glochem Visakhapatnam, también de la India), para hacer una inspección y verificar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación, pero no les dejaron entrar, a pesar de estar identificados y de advertir de las consecuencias. Este hecho llevó a la suspensión de la autorización de los medicamentos derivados de esa sustancia activa. No vamos a especular con los motivos que tendrían para no dejarse inspeccionar, pero lo acontecido dice muy poco en su favor.

Hay que reconocer el interés que tiene lo sucedido con GVK Biosciences, dado que permite a los profesionales sanitarios conocer con más detalle todo lo que hay detrás de una autorización de medicamentos. Además, tiene el aliciente de afectar a medicamentos genéricos, todo un extra para aquéllos interesados en hacer creer a la opinión pública que existen en el mercado dos tipos de medicamentos: los buenos (“de marca”) y los malos (los genéricos). No obstante, lamentamos comunicar que los medicamentos “de marca” no están exentos de deficiencias similares. De acuerdo con el informe de las BPC publicado por la EMA, en 2013 se llevaron a cabo 83 inspecciones por el CHMP: se detectaron un total de 1.052 deficiencias, de las que 64 fueron críticas (6%), 429 graves (41%) y 559 de importancia menor (53%) y afectaron a medicamentos de todo tipo (de marca, genéricos y copias).

No es nuestra intención generar dudas ni alarma con esta entrada, más bien todo lo contrario, puesto que no es noticia ni se habla de las decenas de auditorías e  inspecciones de BPC y normas de correcta fabricación que resultan favorables, llevadas a cabo año tras año por todas las autoridades reguladoras europeas, incluida la AEMPS.

Lo que sí es cierto es que no sabemos si las inspecciones llegan a todos los lugares que tienen que llegar, sin necesidad de tener que irnos a la India. Al igual que la alta inspección del Ministerio de Sanidad existe pero nadie la ha visto, sabemos que las inspecciones de BPC en España se contemplan, pero… ¿se hacen?. Seguro que sí, pero desde luego, su número no guarda proporción con la cantidad de investigación que se realiza. Ello nos lleva a preguntar ¿cuántos centros de investigación europeos saldrían bien parados de una auditoría como la que se hizo en GVK?

Este caso nos muestra un hecho muy común en los medicamentos que se comercializan, cuyas líneas de investigación se llevan a cabo en lugares muy lejanos donde el cumplimiento de las BPC puede parecer una cuestión de fe. Es el precio de la globalización. No obstante, estas empresas están sujetas a una vigilancia e inspección tal como nos indica la EMA, para nuestra tranquilidad ¿o no?.

En definitiva, nos alegramos que el sistema permita de vez en cuando destapar prácticas fraudulentas y poner en su sitio a quienes piensan que fabricar medicamentos es lo mismo que fabricar golosinas. Animamos a que se siga en esta línea también en Europa, donde hay mucho por recorrer y con posibilidad de encontrarse muchas sorpresas.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez

La seguridad cardiovascular de los antiinflamatorios no esteroideos

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen un grupo heterogéneo de medicamentos que poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Aunque comparten sus acciones farmacológicas, se diferencian en cuanto a su toxicidad. Dada la alta prevalencia de cuadros clínicos susceptibles de ser tratados con estos medicamentos, son uno de los grupos farmacológicos más utilizados en terapéutica, y se encuentran entre los que registran un mayor consumo en España. Existen datos recientes de utilización de AINE que señalan un incremento de su prescripción en España del 26,5% desde el año 2000 al 2012 (de 38,7 a 49 DHD).

Considerando su elevado consumo, junto a la desafortunada aparición de iatrogenia renal, gastrointestinal y cardiovascular, y dado que muchos pacientes presentan comorbilidad cardiovascular y musculo-esquelética, se hace necesario conocer y seleccionar los AINE más seguros en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

95973880_e395a20aa9_oLa toxicidad cardiovascular de los AINE venía siendo motivo de controversia desde la introducción en la terapéutica de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (coxib). Tras la retirada a nivel mundial del rofecoxib en 2004 al constatarse que provocaba un aumento de riesgo cardiovascular, diversos metaanálisis y revisiones sistemáticas han mostrado que otros AINE también incrementan el riesgo de eventos cardiovasculares graves.

En este sentido, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido diferentes notas informativas relativas a la seguridad cardiovascular de los AINE tradicionales. En 2012 informaba que diclofenaco parece tener un mayor riesgo cardiovascular de tipo aterotrombótico que ibuprofeno y naproxeno. Se indicaba que el riesgo se incrementa con dosis superiores a 100 mg/día. El riesgo sería inferior para el ibuprofeno y el naproxeno, mientras que para otros AINE no se dispone de información suficiente para excluirse un incremento del riesgo asociado a su uso.

Con el objetivo de caracterizar y cuantificar el riesgo cardiovascular de los AINE en aquellos pacientes con riesgo incrementado de patología vascular, en 2013 se publicó un metaanálisis que incluyó 280 ensayos clínicos que comparaban un AINE y placebo, y 474 ensayos clínicos que comparaban AINE entre sí. Este metanálisis mostró que, comparado con placebo, los coxibs y el diclofenaco incrementaban el riesgo de eventos vasculares graves en más de un tercio, sobre todo debido a un aumento de la incidencia de eventos coronarios. Con ibuprofeno también se detectó un incremento de riesgo de eventos coronarios, mientras que con naproxeno no se encontró ninguna asociación  positiva, ni con eventos coronarios, ni con eventos vasculares. Los autores estimaron que, por cada 1.000 pacientes tratados con un coxib o con diclofenaco durante un año, se producirían 3 eventos vasculares graves adicionales, uno de ellos mortal.

El Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC), después de la revisión de los datos publicados en el metaanálisis antes señalado y de los del proyecto SOS (Safety Of non-Steroidal anti-inflammatory drugs Project), financiado por la Comisión Europea, recomendó aplicar al diclofenaco las mismas condiciones de uso que para los coxib, que quedan recogidas en la nota informativa sobre restricciones de uso para el diclofenaco publicado por la AEMPS en 2013.

Por otro lado, una editorial publicada en la revista Atención Primaria señalaba que naproxeno e ibuprofeno a dosis bajas (hasta 1.200 mg/día) presentan el menor riesgo cardiovascular y diclofenaco el mayor. A pesar de ello, diclofenaco y etoricoxib, dos de los AINE menos seguros a nivel cardiovascular, son los más utilizados, de acuerdo con un estudio de utilización de AINE en 15 países. A partir de estos datos, algunos autores consideran que se deberían revisar la lista de fármacos de cada país y retirar aquellos para los cuales existan dudas sobre su seguridad, como es el caso del diclofenaco.

Y a finales de septiembre, a la AEMPS estableció unas restricciones de uso para el aceclofenaco, tal y como era de esperar, dado que aceclofenaco se metaboliza en diclofenaco y se relaciona estructuralmente con él. Los datos procedentes de estudios epidemiológicos muestran un incremento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (IAM, ACV), particularmente a dosis altas y durante períodos prolongados. En este sentido, la AEMPS recomienda:

  • No administrar aceclofenaco en pacientes con insuficiencia cardiaca [clasificación II-IV de New York Heart Association (NYHA)], cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular.
  • En caso necesario, se utilizará con especial precaución en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de sangrado cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación I NYHA), revisando periódicamente la necesidad del tratamiento y los beneficios obtenidos.
  • En todos los pacientes, se debe utilizar la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas, de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido.

En definitiva, a partir de la comercialización de los coxibs y la ulterior caída de rofecoxib, se pudo establecer que la toxicidad de estos fármacos va mucho más allá de la gastrointestinal, siendo especialmente relevante su toxicidad cardiovascular y renal, tal y como nos recordaban en una entrada de el Rincón de Sísifo. A continuación se recogen las recomendaciones establecidas para el uso de AINE:

  • Antes de prescribir un AINE sistémico se recomienda valorar otras alternativas analgésicas.
  • Se deben utilizar a la dosis mínima eficaz y el menor tiempo posible, evitando, la cronificación del tratamiento.
  • En ancianos, se debe pautar inicialmente la mitad de la dosis estándar y escalar la dosis sólo en caso de necesidad, dado que la toxicidad de los AINE es dosis-dependiente.
  • Valorar siempre el riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal del paciente.
  • Se ha de evitar el uso de AINE en pacientes con riesgo cardiovascular alto: antecedentes de enfermedad isquémica coronaria, antecedentes de accidente vascular cerebral o insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes sometidos recientemente a derivación (by-pass) coronaria y pacientes con enfermedad arterial periférica. El uso de coxibs, diclofenaco y aceclofenaco está contraindicado en estas situaciones.
  • Los AINE de elección son ibuprofeno a dosis bajas (hasta 1.200 mg/día) o naproxeno a dosis bajas (hasta 1.200 mg/día en caso de naproxeno base, o 1.000-1.100 mg/día en el caso de naproxeno sódico).
  • En pacientes menores de 65 años sin otros factores de riesgo gastrointestinal, se puede utilizar un AINE sin necesidad de gastroprotección. En otras situaciones, debe  valorarse la gastroprotección (recomendamos omeprazol 20 mg/día).
  • Revisar periódicamente la necesidad el AINE en nuestro paciente para evitar que se cronifique el tratamiento.
  • Evitar la administración concomitante de dos o más AINE por la misma o distinta vía de administración.

Entrada elaborada por Eladio Fernández Liz

Desabastecimientos: un problema con tendencia a cronificarse

Los problemas de suministro de medicamentos en España no han dejado de aumentar desde 2009, según se recoge en la Memoria Anual de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de 2013. Los casos recientes de medicamentos como la dexametasona, la acetazolamida, la mercaptopurina, los comprimidos de potasio o el midazolam en solución bucal, y las lagunas terapéuticas que han generado —motivando su importación a través del Área de Acceso a Medicamentos en Situaciones Especiales de la AEMPS—, nos dan una idea de la dimensión de este problema, cuyo origen se encuentra en etapas a las que prestamos poca atención desde el ámbito asistencial, como son la fabricación y la distribución. Sin embargo, los desabastecimientos afectan de forma directa a la calidad de la atención sanitaria y a la continuidad de los tratamientos, ya que obligan a menudo a emplear alternativas menos indicadas, más caras y con menor experiencia de uso. Una muestra de su importancia es que tanto la FDA como la EMA dedican páginas web específicamente a este asunto.

Hay numerosos artículos que tratan este problema (1, 2, 34), indagando en sus causas y proponiendo soluciones. Aunque todos ellos tratan la situación en los Estados Unidos y se centran en antineoplásicos inyectables, ponen el dedo en la llaga al afirmar que la mayor parte de los desabastecimientos son debidos a problemas de calidad en la fabricación, a menudo relacionados con la antigüedad de las instalaciones y los equipos de producción, circunstancia que se une a la drástica bajada de rentabilidad de ciertos medicamentos, que desincentiva a sus fabricantes a invertir en la mejora de sus instalaciones de producción.

Esta situación también se produce en la Unión Europea, en donde los fallos en el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación (NCF o GMP) están detrás de numerosos desabastecimientos. Sin embargo, debemos recordar que éstos son un peaje que debemos pagar por una vigilancia adecuada de la calidad de los medicamentos. Para más información sobre este tema, se puede consultar aquí.

Para tratar de paliar este problema, en 2012 la EMA estableció un plan de acción con una serie de medidas y su fecha de implementación. Asimismo, la actualización de las prácticas correctas de distribución de medicamentos para uso humano a nivel europeo y la aprobación en España del RD 782/2013 sobre Distribución de Medicamentos de Uso Humano van en este mismo sentido, aumentando los controles y regulando la actuación de nuevos agentes como las entidades de intermediación de medicamentos o Brókers.

chemicalsComo ejemplo actual de desabastecimiento motivado por problemas en la fabricación trataremos un caso que sigue sin resolverse: la tuberculina.

Con fecha 9 de abril de 2014 la AEMPS comunicó el problema de suministro del medicamento Tuberculina PPD Evans 2 UT/0,1 ml solución inyectable, 1 vial de 1,5 ml (15 dosis) y que, de acuerdo con la información proporcionada por el titular de la autorización de comercialización, el restablecimiento de suministro estaba previsto para mediados de este mes de junio.

Dado que se trataba de un problema que afectaba a toda Europa, se informaba de la imposibilidad de importar como medicamento extranjero una alternativa similar y se recordaba que existen comercializados dos productos sanitarios indicados para el diagnóstico de infección por M. tuberculosis. Finalmente, se proporcionaban recomendaciones sobre cómo optimizar el uso de las unidades disponibles.

Sin embargo, en una Nota Informativa posterior, se decía que la AEMPS no conocía hasta cuándo podía alargarse el problema de suministro, lo que suponía un agravamiento de la situación, sobre todo si tenemos en cuenta que las alternativas que se ofrecen son pruebas de tipo ELISPOT (ensayo de puntos por inmunoabsorción unida a enzimas) que parecen ser más útiles como herramienta para apoyar una sospecha diagnóstica de forma complementaria a la prueba de la tuberculina, que como sustitutos de la misma. La semana pasada, la AEMPS procedió al suministro de un número limitado de envases de tuberculina como medicamento extranjero, aunque solo para su empleo en niños menores de 5 años.

No obstante, no todos los desabastecimientos son iguales ni tienen un origen similar Recordemos un caso ya resuelto: Terbasmin Turbuhaler 500 mcg.

Este caso es llamativo porque en el origen de este desabastecimiento no parece haber problemas en el proceso de fabricación. Así, el laboratorio titular del mismo (AstraZeneca Farmacéutica Spain) modificó el contenido del envase de 200 a 100 dosis siguiendo una recomendación del grupo europeo de farmacovigilancia. Sin embargo, en el proceso de transición de una presentación a otra se dio la situación de no estar ya disponible en el mercado la presentación antigua de 200 dosis ni haberse liberado lotes de la nueva de 100 dosis. Todo esto motivó que hubiera que establecer un mecanismo extraordinario para la distribución del mismo.

Un mes y medio después, el laboratorio titular de la autorización de comercialización comunicó el inicio de la comercialización de la presentación de 100 dosis por los canales habituales,  iniciándose por tanto la dispensación habitual a través de oficinas de farmacia.

Las causas que motivaron la situación de desabastecimiento en las oficinas de farmacia (aunque no del producto en sí) no son conocidas. Sin embargo, el resultado final fue el paso de una presentación de 200 dosis con un PVP de 7,79€ a otra con 100 dosis y un PVP de 5,78€.

A modo de reflexión final, diremos que la globalización es un proceso imparable y la fabricación de medicamentos no es ajena a este fenómeno. Actualmente, tras la comercialización de medicamentos hay numerosos operadores de fabricación y suministro, lo que incrementa el riesgo de fallos en el proceso. Asimismo, los proveedores de muchos principios activos necesarios para la fabricación de medicamentos están radicados de forma casi exclusiva en países fuera de la UE y, aunque tienen que cumplir la normativa europea para introducir en Europa sus sustancias activas, ante un intento de cesar la comercialización de medicamentos esenciales poco rentables o que “estorban” a novedades terapéuticas de mayor rentabilidad, no están obligados a la continuidad de abastecimiento. El artículo 28.6 del real decreto 1345/2007 indica que “cuando concurran razones de salud o de interés sanitario, como en el supuesto de originarse laguna terapéutica, ya sea en el mercado en general o en la prestación farmacéutica del SNS, la AEMPS mantendrá la validez de la autorización y exigirá la comercialización efectiva del medicamento”. Pero si el proveedor de materia prima es extracomunitario, ya tenemos la excusa perfecta.

Por concluir, hay una solución fácil… si se quisiera… La producción y comercialización de medicamentos no tiene obligación de estar en manos privadas. ¿Es que, ante una situación de desabastecimiento, no hay ningún organismo público o concertado con capacidad de fabricar amitriptilina, por ejemplo, conforme a la Farmacopea y bajo las condiciones de las GMPs?

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Francia “le pone las pilas” al PRAC: a propósito del caso de la bromocriptina

pilasEn ocasiones puede ser necesario suprimir la lactancia en una mujer después del parto, ya sea por una necesidad clínica (por ejemplo, en caso de que la mujer sea VIH +) o por el deseo de no amamantar al bebé. Con este fin, se han venido empleando diversos medicamentos, como los agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina y lisurida), los estrógenos a dosis altas, los diuréticos o algunos productos homeopáticos.

Sin embargo, la revista Prescrire recomendaba en diciembre de 2012 –julio de 2013 en su versión en inglés– no emplear medicamentos para suprimir la lactancia fisiológica y que, en su lugar, se empleasen únicamente medidas de tipo físico, como evitar la estimulación del pezón y el empleo de un sujetador ajustado. En caso de que la mujer presente dolor en los pechos, se sugería el empleo de paracetamol como analgésico.

Esta recomendación venía fundamentada en que Prescrire consideraba que el balance beneficio-riesgo de estos medicamentos no es favorable: los agonistas dopaminérgicos son eficaces en suprimir la lactancia fisiológica pero presentan efectos cardiovasculares graves, los estrógenos también son eficaces pero el riesgo de tromboembolismo que comporta su empleo es inaceptable en el postparto y los diuréticos y la homeopatía no han demostrado disminuir las molestias asociadas a la supresión de la producción de leche. Teniendo en cuenta que, cuando una mujer que ha dado a luz deja de amamantar, la producción de leche cesa de forma fisiológica en una o dos semanas y, por tanto, las molestias que acompañan a este proceso son un trastorno pasajero, los autores de Prescrire consideraban que no era justificable exponer a las mujeres a los riesgos anteriormente mencionados en un cuadro clínico que se resuelve solo y que se puede tratar adecuadamente con analgésicos y medidas físicas.

De los medicamentos mencionados, posiblemente uno de los más empleados en esta indicación clínica sea la bromocriptina. Su uso como supresor de la lactancia fisiológica está extendido en Europa, sin embargo, en EEUU y Canadá no tiene autorizada esta indicación clínica por su mal perfil de seguridad.

A pesar de que las reacciones adversas de bromocriptina se conocen desde hace tiempo e incluso figuran en la ficha técnica, en 2012 el sistema de farmacovigilancia francés alertó de sus efectos indeseables en relación con el uso de este medicamento fuera de las condiciones establecidas en la ficha técnica, tanto en pacientes en las que estaba contraindicado (mujeres hipertensas, de alto riesgo cardiovascular, con presencia o antecedentes de enfermedad psiquiátrica), como a dosis superiores a las recomendadas.

Y en julio de este año 2013, la Agencia de Seguridad de Medicamentos francesa (ANSM), tras un análisis de la seguridad del medicamento, emitió un comunicado en el que informaba que el balance beneficio-riesgo de la bromocriptina era desfavorable en la indicación de supresión de la lactancia fisiológica debido a los efectos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e hipertensión arterial), neurológicos (convulsiones) y psiquiátricos (alucinaciones, episodios de manía y cuadros confusionales) graves. Asimismo, la ANSM solicitó a las autoridades francesas que trasladasen al ámbito europeo la necesidad de revaluar el balance beneficio-riesgo de bromocriptina en esta indicación clínica, sobre todo considerando que existen otras alternativas terapéuticas (cabergolina y lisurida) que parecen más seguras.

De este modo, en septiembre la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anuncia que inicia un referral, es decir, un procedimiento de revisión de la eficacia y seguridad, en relación con la indicación clínica de la bromocriptina en la supresión de la lactancia en mujeres después del parto, a instancias del estado francés. Esta evaluación deja a un lado las indicaciones de tratamiento del Parkinson y de la hiperprolactinemia.

La evaluación será llevada a cabo por el Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC), el nuevo comité de seguridad de medicamentos de la EMA que funciona desde octubre del año pasado. Al no ser un medicamento de registro centralizado, el informe que elabore el PRAC pasará al Grupo de Coordinación de Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados (CMDh) que analizará toda la información para que la EMA pueda emitir el dictamen final refrendado por la Comisión Europea. Está previsto que el proceso finalice en marzo de 2014.

Resulta curiosa la enorme actividad de los organismos sanitarios franceses en relación con la farmacovigilancia de los medicamentos, particularmente en lo que respecta a los que llevan más tiempo en el mercado. Antes de la aparición del PRAC, los estados miembros de la Unión Europea no siempre adoptaban idénticas decisiones en relación con los problemas de seguridad, sin embargo la puesta en marcha de este nuevo comité ha permitido que las acciones derivadas de la evaluación de la seguridad de los medicamentos se puedan trasladar por igual a la totalidad de los países de la Unión Europea y que, por tanto, las decisiones que se adopten tengan un mayor calado. Esto es lo que hay ocurrido con el inicio de las evaluaciones de la diacereína, el tetrazepam, el Diane®, los anticonceptivos combinados de tercera y cuarta generación y la bromocriptina. Todos los referrals de estos medicamentos han sido iniciados por Francia, que se ha convertido, con mucha diferencia, en el estado miembro que más está impulsando la actividad del PRAC.

Entrada elaborada por Cecilia Calvo Pita

¿Me tomo el yogur o el medicamento?: claves en la regulación de los alimentos funcionales

Estoy convencido de que más de uno de vuestros pacientes o de las personas de vuestro entorno, se ha hecho esta pregunta, sobre todo ahora que el mismísimo Don Vicente del Bosque ha prestado su imagen en un anuncio publicitario que nos cuenta las bondades de un alimento para reducir el temido colesterol.

alimentos_funcionales_efsaPara controlar la avalancha de declaraciones y funcionalidades atribuidas a determinados alimentos por sus fabricantes, se redactó el Reglamento 1924/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 20 de diciembre de 2006, relativo a las declaraciones nutricionales y de propiedades saludables en los alimentos; es la norma que ha sentado las bases legales para este tipo de alimentos.

La principal finalidad del Reglamento 1924/2006 es garantizar un elevado nivel de protección del consumidor introduciendo la evaluación científica en seno de la EFSA (Agencia Europea de Seguridad Alimentaria) como requisito previo para poder realizar una declaración nutricional o de propiedades saludables, manteniendo los principios generales de la legislación comunitaria en materia de etiquetado, presentación y publicidad de los productos alimenticios, que prohíbe de forma general el uso de información que pueda inducir a error al comprador o que atribuya propiedades preventivas o curativas a los alimentos.

Sólo se autorizará la declaración cuando:

  • Se ha demostrado científicamente un efecto beneficioso derivado de la presencia, ausencia o contenido reducido de la sustancia sobre la que se hace la declaración.

  • La sustancia objeto de declaración está presente en una cantidad significativa para producir el efecto beneficioso.

  • La sustancia objeto de la declaración está ausente o se ha reducido en una cantidad suficiente para justificar el efecto beneficioso.

  • La sustancia objeto de declaración se encuentra en una cantidad asimilable por el organismo.

  • La cantidad de producto que razonablemente pueda consumirse aporta la cantidad necesaria (del componente objeto de la declaración) para producir el efecto beneficioso.

  • El consumidor medio puede entender la declaración.

  • La declaración hace referencia a los alimentos listos para su consumo.

Deben distinguirse las siguientes categorías de declaraciones que se indican a continuación.

1.- Declaraciones nutricionales o de contenido

Según el Reglamento, se entenderá por «declaración nutricional» cualquier declaración que afirme, sugiera o dé a entender que un alimento posee propiedades nutricionales benéficas específicas con motivo de su aporte energético, o de las características de sus nutrientes.

Por ejemplo, en esta categoría de declaraciones estarían las menciones como: «bajo en calorías, sal o azúcar» o «rico en vitaminas, fibra o proteínas».

Según el artículo 8 del Reglamento 1924/2006, solamente se autorizarán las declaraciones nutricionales si están enumeradas en su Anexo y se ajustan a las condiciones fijadas en el mismo.

2.- Las declaraciones de propiedades saludables

Son las que dan a entender que existe una relación entre una categoría de alimentos, un alimento o uno de sus componentes y la salud. En concreto, este tipo de declaraciones son aquellas que describen o se refieren a:

  • La función de un nutriente o de otra sustancia en el crecimiento, el desarrollo y las funciones corporales, o

  • las funciones psicológicas y comportamentales, o

  • el control de peso, la disminución de la sensación de hambre, el aumento de la sensación de saciedad, o la reducción del aporte energético de la dieta,  teniendo en cuenta lo dispuesto en su normativa específica (Reglamento 609/2013);

Con la entrada en vigor del reglamento, se acordó la publicación de una lista comunitaria de declaraciones de las propiedades saludables distintas de las relativas a la reducción del riesgo de enfermedad y al desarrollo y salud de los niños, y todas las condiciones de uso, que finalmente fue publicada en mayo de 2012, para que las empresas pudieran acogerse a ellas.

La lista elaborada por la Comisión finalmente contiene 222 declaraciones de propiedades saludables que se publicaron en el Reglamento 432/2012.

3.- Las declaraciones específicas de reducción del riesgo de enfermedad y declaraciones relativas al desarrollo y la salud de los niños.

Este tipo de declaraciones deben ser autorizadas por la Comisión Europea y publicadas en una lista comunitaria de declaraciones permitidas como condición previa a su utilización.

Estas declaraciones se clasifican de la siguiente forma:

  1. Relativas a la reducción de factor de riesgo de una enfermedad, es cualquier declaración de propiedades saludables que afirme, sugiera o dé a entender que el consumo de una categoría de alimentos, un alimento o uno de sus constituyentes reduce significativamente un factor de riesgo de aparición de una enfermedad humana.

  2. Relativas al desarrollo y salud de los niños

En estos casos, el grupo de trabajo sobre productos dietéticos, nutrición y alergias de EFSA, evalúa la sustentación científica que apoya a las solicitudes, emitiendo una opinión que servirá de base a la Comisión Europea y a los Estados Miembros, en los siguientes pasos que son la posible autorización o denegación de las mencionadas solicitudes.

El factor clave reside en que los alimentos que realicen declaraciones de reducción del riesgo de enfermedad deben, además de cumplir los requisitos generales de etiquetado establecidos en el Reglamento, incluir las advertencias siguientes:

  • Una indicación de que la enfermedad a la que se refiere la declaración posee múltiples factores de riesgo.

  • La alteración de uno de estos factores de riesgo puede tener o no un efecto beneficioso.

Es interesante conocer que todos los resultados de las evaluaciones están publicadas en la una sección de la página web de la EFSA; allí se pueden las declaraciones autorizadas y las denegadas, junto con un amplio detalle de los documentos aportados que han sido evaluados para tomar la decisión. De todos ellos he seleccionado una evaluación sobre glucosamina clorhidrato,  que fue denegada ¿os suena de algo?.

Con respecto al Danacol®, de acuerdo con la opinión del panel de expertos, tiene autorizada su declaración en los siguientes términos: “Los fitosteroles han demostrado disminuir / reducir el colesterol en la sangre. El colesterol alto es un factor de riesgo en el desarrollo de la enfermedad coronaria”. Del mismo modo, el panel considera que este producto debería ser consumido por personas que, teniendo altos niveles de colesterol en sangre, necesitan y además desean reducirlos. Por último indican que, en los pacientes en tratamiento con hipolipemiantes, solo se debe consumir este producto bajo supervisión médica.

Conviene dejar claro que en la recomendación se distingue entre personas sanas y personas bajo tratamiento. Además, esta autorización es válida solo para un producto concreto, no siendo extrapolable a las marcas blancas que se pudieran encontrar en la estantería cercana del supermercado. En este caso, no existen criterios de intercambiabilidad basados en la composición cuali y cuantitativa de fracción terapéutica, tal como ocurre con los medicamentos.

En necesario un control más riguroso del mensaje publicitario y de su adecuación a la declaración autorizada porque, en no pocas ocasiones puede confundir al público en general. Lo que está claro es que las declaraciones autorizadas están destinadas a factores de riesgo, que pueden jugar o no, un papel relevante en patologías concretas. Ello les prohíbe expresamente atribuirse propiedades terapéuticas: eso queda para la liga de los medicamentos.

En conclusión, las declaraciones que acompañan a determinados alimentos están bien reguladas en la Unión Europea y, sin que se les puedan atribuir propiedades preventivas o curativas, se les exige una justificación científica que requiere evaluación por comités de la EFSA.

Si quieres profundizar más en este tema haz click en este enlace.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Información de medicamentos con denominación de origen: STOP interacciones

Afirma el manual no escrito que, como proveedor de información, el Farmacéutico de Atención Primaria (FAP) debiera parecerse al buen carnicero, aquel que no sólo te proporciona un kilo de carne sino que conoce al dedillo la vida y milagros de su ternera. Traslademos esta intuición a un tema concreto.

ternera farmacia

Si lleváramos a cabo una encuesta, probablemente la mayoría de profesionales sanitarios consideraría a la interacción del clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) como una controversia antigua y, en términos periodísticos, de “perfil bajo”, que en 2010 se reveló como “trending topic” al tiempo que hoy languidece por la ausencia de novedades significativas. Sin embargo la experiencia enseña que también puede hallarse oro en aquello que no luce cuando profundizamos lo suficiente. En foros previos (American Journal of Gastroenterology, revista FAP, XII Jornadas de Farmacovigilancia) hemos ido relatando tanto las vicisitudes para obtener la información relacionada con este caso como las debilidades de su juicio técnico. La presente entrada pretende apuntar con brevedad tres planteamientos a un nivel más general que se derivan de esta cuestión.

  • En primer lugar, las instituciones públicas responsables de la comercialización de fármacos tienen un inexcusable reto en la forma con que se trasladan al paciente y al profesional sanitario los aspectos de seguridad. Lo que esperamos de una alerta se podría resumir en información relevante, veraz, completa, puntual, actualizada y acompañada de la bibliografía científica pertinente. Teniendo en cuenta que la interacción entre el clopidogrel y los IBP puede hoy defenderse sólo a nivel farmacocinético y sin discriminar positivamente a lansoprazol / pantoprazol ¿Cómo valorar entonces el hecho de que permanezca vigente e inalterado el posicionamiento de la EMA sobre esta interacción? Si comparamos esta política de comunicación con la empleada recientemente para “tranquilizar” en relación a los indicios de pancreatitis y cáncer de páncreas vinculados a los antidiabéticos GLP-1 y los inhibidores DPP-4, el contraste es notorio. Por lo tanto no equivoquemos la diana. Pongamos el foco, con un extra de prudencia si cabe, en aquellos medicamentos nuevos que ganan rápidamente cuota de mercado y exponen a reacciones adversas desconocidas a un creciente número de pacientes, a la vez que reevaluamos la pertinencia de señales poco útiles cuando no inconvenientes.

  • En segundo lugar, el análisis de la documentación proporcionada por la EMA concerniente a la interacción que nos ocupa clarifica el procedimiento interno que la agencia reguladora utiliza previamente a la emisión de su posicionamiento, lo cual no deja de ser un aspecto tan relevante como quizá poco conocido por los profesionales sanitarios. Este procedimiento ha pivotado esquemáticamente en la presentación de informes por parte de un laboratorio comercializador de clopidogrel, para ser posteriormente discutidos en el seno de la EMA que es quien obviamente concluye con su resolución. Lo cierto es que tanto la alerta como la ficha técnica de clopidogrel han terminado recogiendo aspectos sugeridos por el fabricante, favorables a pantoprazol y lansoprazol, que a la luz de las pruebas resultan problemáticos. Por ello, sin renunciar a la toma en consideración de información externa, la reflexión que deseaba plantear tiene que ver con el refuerzo de la evaluación directa de los datos por parte de la autoridad sanitaria. Porque pese a que a priori pueda ser contemplada como poco eficiente, la garantía de independencia que aporta no es una cuestión menor.

  • Finalmente será bueno enmarcar las dificultades experimentadas para acceder a información clínica sobre esta interacción, con el momento decisivo que vivimos a nivel europeo en materia de transparencia. Iniciativas de repercusión internacional como AllTrials buscan y merecen nuestro apoyo explícito para conseguir el registro y la difusión íntegra de todos los ensayos clínicos. Mientras tanto, en Europa se viene cocinando lo que en breve será la nueva normativa de ensayos clínicos. La comisión de Salud Pública (ENVI) del Parlamento Europeo acaba de emitir un informe apoyando la idea de que los datos contenidos en los informes de ensayos clínicos (Clinical Study Reports) no deben ser considerados confidenciales por razones comerciales después de autorizada su puesta en el mercado (Enmienda 30). Este enfoque, que aún debe ser ratificado por el plenario del Parlamento y el Consejo Europeo, se alinea con la opinión de diversas organizaciones implicadas en este objetivo y con la buena disposición de la EMA a dar pasos concretos en este sentido. Sin embargo no todo es unanimidad. Distintos actores ya han mostrado sus reticencias en forma de apelaciones al Tribunal de Justicia Europeo y se toman posiciones ante la próxima negociación UE – EEUU sobre un acuerdo de libre comercio con potenciales consecuencias en este debate.

La calidad de la información, como la de la alimentación, exige los controles más rigurosos y una trazabilidad completa. Otras vías conducen al riesgo de contaminación, para lo cual ni siquiera un potente IBP será capaz de librar a nuestros profesionales sanitarios/ pacientes de una buena indigestión.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández

¿Vamos a disponer de mejores antidepresivos en el futuro?

payaso tristeA finales de mayo, la EMA (Agencia Europea del Medicamento) publicó una actualización de la directriz sobre investigaciones clínicas con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión. Se trata de una actualización de la anterior versión, que databa de octubre de 2002.

Hay que recordar que este tipo de documentos deben ser respetados por los titulares de autorización de medicamentos a la hora de presentar su fase de desarrollo clínico para el registro de un medicamento, justificando motivadamente las situaciones de no cumplimiento, si procede. Por tanto, se trata de un documento imprescindible para la investigación con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión mayor, tanto a largo plazo como para los brotes agudos.

Los autores de la directriz nos recuerdan que la depresión mayor es el trastorno psiquiátrico más común, siendo la cuarta causa de enfermedad de la población en términos generales (en Europa) y afectando a cerca de un 15% de la población. En este sentido, resulta llamativa la estimación de la prevalencia de depresión mayor en adolescentes, ya que afecta a un 3% de este grupo poblacional.

A pesar de disponer de un numeroso arsenal terapéutico para el tratamiento de la depresión, se mantiene una proporción muy relevante de pacientes que no consiguen una adecuada respuesta al mismo: hasta un tercio de ellos. De igual modo, se estima que un 20% de los pacientes no responden al tratamiento, a pesar de una adherencia correcta y de mantener el tratamiento durante un tiempo suficiente, con las dosis más potentes posibles. Por ese motivo, invitan a la industria farmacéutica a que dirija la innovación de los nuevos antidepresivos hacia la prevención de episodios recurrentes, más que hacia el éxito del tratamiento agudo de la depresión mayor.

En comparación con la anterior directriz, la nueva busca mejorar la seguridad y eficacia de los futuros antidepresivos. Se hacen recomendaciones específicas para alcanzar estos objetivos en poblaciones generalmente excluidas de los ensayos clínicos, sobre todo en niños, adolescentes y ancianos. Se destaca, además, la necesidad de encontrar fármacos específicamente diseñados para pacientes que no responden al tratamiento.

Estrategia para demostrar una mejor eficacia

En la nueva directriz se hace referencia a que el diseño de los ensayos clínicos para la depresión plantea numerosos dilemas:

  • en una patología como la depresión mayor, las comparaciones entre el producto de referencia y el producto objeto de investigación son difíciles de interpretar.
  • a ello hay que añadir la enorme variabilidad en la respuesta que presentan los pacientes que toman el placebo en los ensayos clínicos, dándose la paradoja de que, en muchos de ellos, el abandono por efectos adversos en el brazo que usa el placebo es mucho mayor que en la rama que está tomando el medicamento
  • la magnitud del efecto terapéutico en este tipo de ensayos es difícil de cuantificar; por ese motivo, no se recomienda llevar a cabo estudios de no inferioridad dado que se pueden encontrar muchas dificultades para establecer ese margen de no inferioridad e inducir a numerosos sesgos.

A pesar de todo, se sigue considerando necesario el diseño de estudios aleatorizados, doble ciego y comparados con placebo, por lo que la recomendación que realiza la EMA es llevar a cabo estudios con tres brazos, que incluyan tanto un placebo como un comparador activo. Para valorar eficacia en la fase aguda, estiman suficiente una duración del estudio de seis semanas. También deberá demostrarse que la respuesta inicial al tratamiento se mantiene; para ello, al menos un estudio demostrará este aspecto siguiendo un diseño de retirada aleatorizada o bien mediante una extensión durante 6 meses.

El grupo de trabajo de la directriz ha querido dejar claro que los ensayos clínicos deben demostrar una inequívoca evidencia de la actividad del antidepresivo y de su eficacia en cada una de las dosis (hasta ahora, se demostraba eficacia en una única dosis y se extrapolaba a las demás).

Como novedad, para valorar la eficacia terapéutica, los resultados deberán ser presentados en términos clínicos, exponiendo las tasas de respondedores y de pacientes refractarios al tratamiento. Se evaluará midiendo el cambio en escalas validadas, con sensibilidad conocida e identificando claramente el cambio promovido en las mismas. Se recomiendan la Escala de Hamilton o la escala Montgomery Asberg; el protocolo del ensayo deberá indicar la escala utilizada.

Dado que es frecuente el uso de ansiolíticos e hipnóticos en estos pacientes al inicio del tratamiento con el antidepresivo, es necesario estratificar o llevar a cabo estudios post-hoc que permitan valorar su influencia en los resultados.

Estrategia para demostrar mayor seguridad

Con la nueva directriz, se hace un especial énfasis en la monitorización de los efectos secundarios de los nuevos antidepresivos a ensayar. De este modo, en función del mecanismo de acción, se debe estudiar la aparición de delirio, la prolongación del segmento QT y el síndrome serotoninérgico.

Se debe medir el riesgo potencial de comportamientos y pensamientos suicidas, sobre todo en adolescentes y en población joven. Para ello nos proponen el uso de escalas validadas como, por ejemplo, la InterSePT Scale for Suicidal Thinking, la Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS) u otros instrumentos validados.

Otros aspectos de obligada valoración son la neutropenia, la agranulocitosis, la anemia aplásica, los efectos sobre lípidos, la glucosa y el peso, el crecimiento, la maduración sexual, los efectos cardiovasculares, la alteración de la líbido y la función sexual.

Los ensayos deben permitir detectar si existe efecto rebote, síndrome de abstinencia y posibilidad de generar dependencia.

Estrategia en poblaciones especiales

Para la población anciana, cuando el mecanismo de acción del fármaco ensayado es conocido, los datos de seguridad y eficacia podrán analizarse desde toda la población incluida en los ensayos, extrapolando los resultados; para ello, los ancianos deben estar incluidos en proporción suficiente. Si el mecanismo de acción es nuevo, se deberán llevar a cabo estudio específicos en ancianos. Se debe definir expresamente la dosis de seguridad para este grupo de población.

En el caso de niños y adolescentes, la directriz no se conforma con la extrapolación de estudios hechos en adultos. Acorde con lo dispuesto en el Reglamento 1906/2006, será necesario llevar a cabo estudios específicos en niños y en adolescentes, usando escalas validadas para estos grupos poblacionales. Se debe caracterizar de manera específica la seguridad para esta población, prestando especial atención en los efectos derivados de la activación de receptores de GABA, dopaminérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, etc.

Objetivo: el paciente refractario al tratamiento base

En la nueva directriz se abren las puertas a la autorización de productos utilizados en monoterapia, en la indicación exclusiva para pacientes resistentes al tratamiento de la depresión mayor. Para ello, el nuevo medicamento deberá demostrar una inequívoca eficacia, con resultados clínicos incuestionables, en aquellos pacientes que no han demostrado mejoría alguna cuando se han utilizado al menos dos fármacos antidepresivos considerados de primera línea, prescritos durante la duración adecuada, con las dosis bien establecidas y con una adherencia al tratamiento confirmada.

Siempre es bueno que las normas de este tipo evolucionen hacia la búsqueda de medicamentos más seguros y con una eficacia demostrada de un forma más clara, pero esto no deja de ser un arma de dos filos. Dado que no tiene carácter retroactivo, tenemos una excusa servida para promover en el clínico la prescripción de los futuros antidepresivos, dada su modernidad y sus mayores garantías en lo que respecta a la eficacia y al perfil de seguridad, comparados con “esas moléculas anticuadas que persisten en el mercado”… Saber analizar las nuevas evidencias y transmitirlas de forma adecuada a los prescriptores será un reto para el farmacéutico de atención primaria.

Más detalles en laGuideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression”.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez