Nuevos anticoagulantes orales: ¿Una peligrosa carrera por salir al mercado donde todo vale?

 

starting-linePasados unos meses tras la polémica que suscitó un artículo del BIT de Navarra del pasado año sobre los anticoagulantes titulado “Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización”, hemos considerado oportuno publicar un resumen que elaboró para este BLOG su autor Juan Erviti.

Una vez autorizados dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán se ha tenido conocimiento de múltiples irregularidades en esta carrera por salir al mercado de la fibrilación auricular.

El dabigatrán salió al mercado con la ventaja de que no era necesario  monitorizar sus niveles plasmáticos. Sin embargo, no está claro que sea así y es posible que sea pertinente hacerlo. En la actualidad hay una preocupación sobre un potencial incremento de las hemorragias con dabigatrán respecto a warfarina. El empleo de dosis fijas de dabigatrán implica un riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas, especialmente en pacientes mayores y con una función renal variable.  Además, no se puede descartar un ligero aumento del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso de dabigatrán.

El rivaroxabán fue aprobado en fibrilación auricular por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, quienes entendían que el ensayo ROCKET-AF no aporta información suficiente ni de calidad como para demostrar la no inferioridad frente a warfarina. Además, la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía en este ensayo, junto a las continuas modificaciones del plan de análisis estadístico, generan desconfianza sobre la veracidad de la información ofrecida. Por otro lado, se ha sabido que en el ensayo ROCKET-AF muchos de los dispositivos utilizados para medir el INR en los pacientes con warfarina tenían un error en el software que producía una lectura más baja que el dato real. Se recibieron 18.924 quejas por mal funcionamiento de las máquinas, que incluyeron 14 casos graves. Esto llevó a sobredosificar a los pacientes con warfarina y a aumentar innecesariamente el riesgo de sangrado. Ello significa que, en comparación con warfarina, el rivaroxabán probablemente presente un riesgo de sangrado mayor que el publicado en el ensayo ROCKET-AF. Recientemente se ha publicado un artículo en el BMJ en el que se demuestra que las dos compañías implicadas en el desarrollo del ensayo eran conocedoras del mal funcionamiento de los dispositivos y ocultaron esa información a la FDA.

Respecto al apixabán, la constancia de falsificación de los datos en las inspecciones realizadas por la FDA pone en cuestión la veracidad de la información del ensayo ARISTOTLE, más aún cuando ninguno de los datos falsos detectados fue eliminado para el análisis final.

El desarrollo del edoxabán se inició con un ensayo en fase II denominado PRT-018. En este estudio la warfarina estaba claramente infradosificada, ya que el 40,5% de los pacientes tenían un INR<2,0 y un 9,3% presentaban INR>3,0. Es decir, solo el 50,2% de los pacientes con warfarina estaban dentro del rango. Al estar infradosificada la warfarina en este ensayo, las dosis de edoxabán elegidas para el ensayo fase III ENGAGE-AF también estaban infradosificadas. La mayor preocupación para los revisores de la FDA es que en el ensayo ENGAGE-AF se observó una menor eficacia del edoxabán en la prevención del ictus isquémico (a ambas dosis) en los pacientes que tenían función renal normal.

Los revisores de la FDA propusieron dos opciones: NO aprobar el edoxabán e instar a la compañía a que realice un ensayo con dosis adecuadas del medicamento, o bien, aprobar un uso restringido de edoxabán a pacientes con enfermedad renal leve o moderada, prohibiendo su uso a pacientes con función renal normal. Sin embargo, los responsables de la FDA, a pesar de la opinión de sus propios técnicos, aprobaron el edoxabán sin restricción alguna. En resumen, los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la comercialización de los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos. No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos frente a warfarina en fibrilación auricular. Esta situación nos hace plantearnos dos reflexiones que nos inducen a la preocupación. Por un lado, la falta de compromiso de los laboratorios farmacéuticos comercializadores de estos medicamentos con el cumplimiento de los procedimientos adecuados en la realización y análisis de los ensayos clínicos y por otro, la falta de rigurosidad de las agencias reguladoras en cuanto a la valoración de las deficiencias graves de los ensayos que se presentaron para la autorización de estos anticoagulantes.

En los últimos años ha habido una presión social creciente para que las agencias reguladoras hagan públicos los datos completos de los ensayos clínicos para garantizar la transparencia y así ofrecer información veraz. En este sentido, la EMA se comprometió a hacer público el Clinical Study Report (CSR) de los nuevos medicamentos que se vayan autorizando a partir de octubre de 2016. Se trata de la información completa suministrada a las agencias reguladoras sobre un nuevo medicamento y que puede contener decenas de miles de páginas, en contraposición a la información publicada en los artículos científicos que suele ocupar tan solo unas 10-12 páginas para cada ensayo clínico.  El 20/10/2016 la EMA anunció que los CSRs de dos nuevos fármacos (carfilzomib y lesinurad) ya están públicamente disponibles. Los CSRs que se vayan publicando podrán consultarse en un portal de la EMA específico.

Este es un hecho que debería cambiar la perspectiva de los farmacéuticos de atención primaria y de todos los profesionales del mundo de la evaluación de medicamentos. Se abre la posibilidad de acceder a mucha más información sobre los nuevos medicamentos y sería muy importante exprimirla al máximo. Para ello, es necesario que los responsables del SNS y Universidades sean conscientes de que se abre un mundo nuevo ante nosotros y que sería conveniente asignar recursos (o redistribuirlos), de modo que se pueda evaluar sistemáticamente la información de los CSRs para tener un conocimiento más real y profundo de los medicamentos respecto a lo que tenemos ahora. Por otro lado, los profesionales de la evaluación de medicamentos tienen un recurso importante nuevo ante ellos y será necesario formarse y reorganizar el trabajo para abordar este atractivo reto que tenemos entre manos.

 

Entrada elaborada por Juan Erviti. Farmacéutico de Atención Primaria en la Sección de Evaluación, Asesoría del Medicamento e Investigación.

El autor trabaja actualmente en Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

 

Patologías del artículo científico: a propósito del azúcar

libro-blanco Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso obvio y rotundo que a menudo acude a mi memoria. Y es que, ciertamente, “… en este mundo hay mucha confusión …”. No soy el único obsesionado con ella. El añorado neurólogo y escritor Oliver Sacks la citó en uno de sus títulos ya clásicos. También los bioestadísticos tratan de gestionarla a través de sus conocidas variables. E incluso se recuerdan famosos que han sentido el poder confundidor de factores tan cotidianos como la mismísima noche. Así pues, en este mundo abunda la confusión, lo que incluye de forma inevitable al proceloso mundo de la literatura científica.

Tampoco del organismo humano puede decirse que sea un dechado de claridad. Siempre persiguiendo delicados equilibrios (del hídrico al postural, del ácido-base al mental) constantemente amenazados a izquierda y derecha por ese tenaz enemigo del orden que los físicos llaman entropía y los clínicos enfermedad. De este modo, una percepción equilibrada de la alimentación perdería su estatus no sólo por el rechazo sistemático presente en la anorexia, sino también por la ingestión compulsiva que caracteriza a la bulimia. Un ejemplo de dualidad, entre tantos otros, con que acostumbramos a clasificar nuestro estado de salud, léase hiper/hipo-tensión, leucocitosis/leucopenia, hipertricosis/alopecia…

Los artículos científicos comparten la característica, al menos hasta la fecha, de ser planificados, elaborados y publicados por personas de carne y hueso, lo cual les hace de algún modo partícipes de nuestra propia naturaleza, con sus glorias y villanías, sus equilibrios precarios y sus acechantes desórdenes patológicos, unas veces por defecto, otras por exceso. Analicemos pues, brevemente, dos casos clínicos de artículos científicos ligados al ámbito de la diabetes. Ambos presentan preocupantes signos de alarma, precisando de un cuidadoso juicio clínico con adecuado tratamiento.

CASO 1. El informe principal del ensayo EMPA-REG OUTCOME se publicó en septiembre de 2015 en The New England Journal of Medicine, presentando resultados muy llamativos. En pacientes diabéticos mal controlados y con enfermedad cardiovascular establecida, la adición de empagliflozina al tratamiento antidiabético habitual mostró frente a placebo una reducción relativa del riesgo del 14% [HR=0,84 (IC95% 0,74-0,99)] en la variable combinada principal (muerte cardiovascular + infarto e ictus no fatales). Así mismo, se comunicaron resultados positivos en otras variables secundarias o exploratorias, tales como hospitalización por insuficiencia cardiaca, mortalidad global y mortalidad cardiovascular.

Con la información del artículo científico como situación de partida, BIT Navarra inició una investigación que permitiera calibrar el verdadero alcance y fiabilidad de sus conclusiones. El primer objetivo fue tratar de acceder al Clinical Study Report, el informe completo del estudio. Para ello se contactó con la Agencia Europea del Medicamento y con una plataforma de cesión de datos vinculada al fabricante. Por desgracia, ambos intentos resultaron completamente infructuosos.

En un segundo momento se procedió a analizar el contenido del protocolo y material suplementario del artículo, además de otras fuentes. Este trabajo puso de manifiesto varios aspectos destacables: 1) Los conflictos de interés no se limitaban a los declarados por los investigadores del ensayo, sino que alcanzaban al máximo responsable del Data Monitoring Committee, organismo a priori independiente. 2) La necesaria confidencialidad del análisis intermedio de los datos del ensayo, utilizado por la FDA para la autorización de empagliflozina, fue violada gravemente. 3) Tanto el protocolo como el plan de análisis experimentaron cambios relevantes a lo largo del desarrollo del ensayo, algunos de los cuales repercutieron de forma decisiva en la significación estadística del resultado principal. 4) Los beneficios hallados con empagliflozina en la población completa del ensayo no se observaron en los pacientes reclutados en Europa y Norteamérica, precisamente las regiones más similares a nuestro entorno. 5) La superioridad estadística encontrada se reveló poco robusta a la vista de los análisis de sensibilidad publicados, y en modo alguno podría interpretarse como superioridad clínica demostrada. Por otro lado, el diseño adaptativo escogido para el ensayo presenta múltiples inconvenientes.

Juicio clínico: Articupenia, enfermedad insidiosa caracterizada por déficit o sesgo importante de información en el artículo principal de un ensayo.

Tratamiento propuesto: Dosis única de investigación independiente, rigurosa y transparente.

CASO 2. Un equipo de revisores Cochrane identificó 8 artículos potencialmente elegibles para ser incluidos en su revisión, liderados por un mismo investigador. Al ser analizados en detalle, se descubrió que en realidad procedían de sólo dos estudios, motivo que condujo a retractar los otros seis artículos duplicados. Ante la falta de colaboración por parte del responsable y con objeto de descartar la existencia de un fraude más amplio, en una segunda etapa se valoró el conjunto de la producción científica de dicho autor, entre los más prolíficos a nivel mundial en el ámbito clínico de la diabetes.

Con fecha 20/09/2015 se identificaron en PubMed 86 ensayos clínicos liderados por este investigador, la mayor parte con antidiabéticos, de los cuales 47 (54,7%) mostraron fuertes indicios de publicación duplicada (provendrían de sólo 17 estudios reales). Las 26 revistas afectadas, vinculadas a 10 editoriales diferentes, fueron informadas inmediatamente. Un año más tarde, el balance provisional es de 14 artículos ya retractados o en proceso de corrección.

Juicio clínico: Articucitosis, infección del artículo que provoca su replicación descontrolada según los patrones de crecimiento tumoral.

Tratamiento propuesto: Bolus intravenoso de investigación independiente, rigurosa y transparente, con dosis diarias elevadas de adecuados estándares éticos. El tratamiento se recomienda ‘para toda la vida’.

Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso rotundo pero nada obvio que a menudo acude a mi memoria: “… todo es mentira en este mundo …“. Por el momento negaremos la mayor aunque, bien mirado, será prudente dejar todas las opciones abiertas. Ya saben, en este mundo hay demasiada confusión.

 

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández. Coordinador de Investigación en Farmacoterapia.

El autor trabaja actualmente en el Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional

Adultos con TDAH: ¿vuelta de tuerca a la innovación diagnóstica?

Hace escasas fechas, una entrada en este blog destacaba algunos de los aspectos más llamativos publicados por INFAC acerca del TDAH. En ella se subrayaba el probable sobrediagnóstico y sobretratamiento asociado a este trastorno, se resumían las principales reacciones adversas de los medicamentos empleados y se confrontaba la realidad española con las recomendaciones, bastante más comedidas en lo que a tratamiento farmacológico se refiere, de la Guía NICE británica. Coincidiendo con esta línea de reflexión, el boletín BIT Navarra ha publicado un artículo que pretende aportar información complementaria y contribuir al vivo debate científico sobre esta materia.

adulto hiperactivoCon datos de la comunidad foral, prácticamente la mitad de quienes reciben el diagnóstico, independientemente de la gravedad de síntomas y/o disfunción, son medicados. Y no son pocos. En España, el diagnóstico y tratamiento farmacológico del TDAH infanto-juvenil no ha dejado de crecer en la última década, multiplicando casi por 30 el número de DHD consumidas a principios de siglo. Todo ello sustentado en la convicción de que estamos ante un trastorno de raíz primordialmente neurobiológica, con un importante componente genético y desequilibrio de neurotransmisores. Sin embargo, lamentablemente las pruebas sólidas a favor de esta hipótesis no abundan. Los criterios oficiales para ser considerado enfermo han oscilado enormemente de un documento al siguiente, faltan marcadores genéticos definitivos, los estudios de neuroimagen no son aún concluyentes y la teoría del desequilibrio químico ha sido ampliamente contestada. Por si fuera poco, las escalas propuestas no se correlacionan bien con la disfunción académica o social, jugando un papel principal el juicio clínico particular del profesional encargado de la valoración. El resultado es un terreno abonado a la variabilidad y la ausencia de límites definidos que contrapesen el empuje de un diagnóstico y prescripción con tintes de verdadera hiperactividad.

Partiendo de este escenario han visto la luz los criterios DSM-5, con varias novedades conducentes a facilitar el diagnóstico del TDAH en adultos. A este respecto sorprende que dicho diagnóstico repose hoy en criterios validados únicamente para niños, que se acepte sin reticencia una entidad clínica con un grado de comorbilidad superior al 90% o que la sintomatología no parezca mostrar una clara continuidad entre la edad infantil, donde predomina el exceso de motilidad, y la edad adulta, más propia de dificultades en la atención.

En cualquier caso, el tratamiento farmacológico en adultos es ya posible gracias a la indicación específica que obtuvo atomoxetina pocos días después de hacerse oficial la versión DSM-5, cuyo panel de expertos contaba con dos miembros vinculados al fabricante de dicha molécula. El aval presentado en forma de ensayos clínicos incluyó tres estudios frente a placebo de 6 meses de duración, con alta tasa de abandonos, significación clínica discutible y resultados contradictorios (dos ensayos informaron de mejoría sintomática mientras que un tercero no encontró ventajas en una variable de disfunción laboral). A tenor de las excelentes previsiones sobre población potencial a tratar, otros fármacos como lisdexamfetamina han iniciado también los trámites para conseguir en Europa una indicación similar.

En Estados Unidos, país típicamente exportador de productos y tendencias, ya han percibido un crecimiento significativo de diagnósticos en el segmento etáreo de la madurez. Preocupan varios aspectos relacionados con la farmacovigilancia, entre los que se halla la potencial mayor repercusión de los efectos adversos cardiovasculares en la población adulta o el incremento de las conductas de abuso en usuarios plenamente autónomos para automedicarse con estimulantes.

Para finalizar, una última consideración global. La capacidad de atención y el grado de actividad motórica son características que se distribuyen en la población al modo de una variable continua, sin puntos de corte evidentes para discriminar lo patológico de lo sano. No se trata, pues, de negar las importantes dificultades experimentadas por un pequeño porcentaje de la población, sino más bien de repensar la lógica de las cifras actuales y los caminos óptimos para su abordaje. Alrededor del niño, y ahora también del adulto, se han ido posicionado múltiples agentes con expectativas dispares, que han influido tanto en el concepto de la enfermedad como en la modalidad de su tratamiento. De cara al futuro serían deseables varios cambios. Por un lado, el fortalecimiento de la investigación independiente en TDAH, con especial énfasis en la utilidad de las terapias no farmacológicas. También es urgente conseguir que los comités encargados de elaborar guías clínicas, criterios diagnósticos o, en definitiva, con poder para la toma de decisiones, generen confianza a través del concurso de profesionales completamente imparciales. Y probablemente sea la propia sociedad quien deba afrontar el reto más decisivo, corrigiendo aquellos factores de los ámbitos educativo, familiar o social tendentes a confundir los términos de la ecuación, pues con demasiada frecuencia percibimos al niño adaptando su naturaleza a un sistema que en realidad debería estar siempre a su servicio.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández

El tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la ciclogénesis explosiva

Nos hacemos hoy eco de la publicación de un Boletín Infac donde se pone de manifiesto un crecimiento exponencial del consumo de los medicamentos para el tratamiento del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) en el País Vasco, especialmente de metilfenidato, que puede apreciarse en el gráfico que se muestra a continuación. Este aumento, especialmente marcado a partir de 2005, también ha sido observado en otras Comunidades Autónomas, como Castilla y León, donde se ha visto que la prescripción de este tipo medicamentos se multiplicó por 18 en cinco años, según un trabajo publicado recientemente. Este hecho no se ha producido de forma aislada en España, sino que se observa este mismo patrón en otros países como Estados Unidos o Australia.

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Ante estos datos nos surge una pregunta: ¿Cuáles pueden ser las causas de este crecimiento tan espectacular?

En primer lugar, este aumento del consumo de medicamentos se relaciona con un aumento de los diagnósticos de TDAH. De este modo, un Informe Osteba publicado en 2010 ya mostraba una tendencia al alza en el número de casos diagnosticados en Euskadi, especialmente a partir de 2004. Existen varias circunstancias que complican el diagnóstico del TDAH y que podrían explicar esta situación: la existencia de criterios diagnósticos diferentes según el manual diagnóstico empleado: DSM-IV vs. ICD-10, el hecho de realizar en ocasiones diagnósticos rápidos y poco valorados y una creciente presión por parte de padres y educadores, puesta de manifiesto por un aumento progresivo de la demanda de consultas por este motivo. Todo lo anterior ha hecho que se hable abiertamente de una situación de sobrediagnóstico del TDAH.

Sin embargo, este aumento de los casos diagnosticados no parece suficiente por sí solo para explicar el marcado incremento en el consumo de estos medicamentos. En España únicamente dos medicamentos, atomoxetina y metilfenidato, tienen la indicación autorizada para el tratamiento como parte de un programa integral que incluye además medidas psicológicas, educacionales y sociales. Además, en las condiciones de autorización se especifica que el tratamiento farmacológico no está indicado en todos los pacientes con TDAH. Entonces, ¿en qué casos deberíamos recurrir al tratamiento farmacológico?

Si consultamos la Guía NICE del TDAH, vemos que recomienda reservar el tratamiento farmacológico para los casos más graves e incapacitantes. Así, en los niños a partir de seis años y jóvenes con TDAH, la terapia con medicamentos no sería el tratamiento de elección, sino que debería reservarse para aquellos que presenten síntomas graves o para aquellos casos moderados que rechacen o no hayan mostrado respuesta positiva al tratamiento psicológico. Pese a estas recomendaciones, ¿es posible que estos medicamentos se hayan convertido en la primera y única opción para tratar el TDAH en todos sus grados? Sus elevadas y crecientes cifras de prescripción hacen sospechar que sí.

Esta posible sobreutilización de medicamentos en pacientes con TDAH, en su mayoría, niños, cobra más importancia si analizamos el perfil de seguridad de estos medicamentos, entre los que se encuentran efectos adversos graves como alteraciones cardiovasculares y psiquiátricas (incluyendo ideación suicida), afectación del crecimiento y daño hepático, entre otros. Recordemos que tratar a un paciente cuando no existe una indicación clara para el tratamiento farmacológico supone someterle a un riesgo seguro a cambio de un beneficio, cuando menos, cuestionable.

En meteorología, se habla de ciclogénesis explosiva cuando coexisten de forma oportuna, sincronizada y a distancia, dos borrascas que interaccionan positivamente para producir entre ambas una amplificación explosiva. En el caso del TDAH, las dos borrascas serían el sobrediagnóstico y el sobretratamiento. ¿Y dónde estaría la “amplificación explosiva”? Para encontrarla basta con mirar la evolución de los datos de consumo de los medicamentos para el tratamiento de esta enfermedad.

Entrada escrita por Rafael Páez Valle

“El Síndrome del déficit de testosterona”: mito o realidad

Las ciencias de la salud están en continuo cambio, en el que con cada vez más frecuencia se crean/identifican nuevas “enfermedades”. Algunas han supuesto importantes avances en el último siglo, como es el caso del descubrimiento del Helicobacter pylori, el virus de la hepatitis C y del VIH, la definición del diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer y otros muchos ejemplos. En otros casos, la situación no está tan clara y se ha detectado también una medicalización de situaciones fisiológicas normales, es lo que se ha venido a denominar disease mongering o invención de enfermedades. Una de las nuevas “enfermedades” que han aparecido es el “síndrome por déficit de testosterona” (SDT) en el que unos niveles de testosterona por debajo de los “normales”, por efecto del paso de los años, provoca en los varones una constelación de trastornos que revierten con la administración de la hormona. La atractiva idea de la jardin delasdelicias_fuenteeternajuventudeterna juventud nos sobrevuela de nuevo, pero, ¿qué hay de verdad en esta afirmación? Para tratar de responder a esta pregunta elaboramos este BIT y el video.

El SDT se caracteriza por presentar unos valores bajos de testosterona (determinación bioquímica) y una serie de trastornos, en teoría debidos a estos niveles bajos de la hormona. Los síntomas y signos que caracterizan el SDT son muy inespecíficos. Entre ellos se encuentran algunas variaciones de la normalidad sexuales, fisiológicas y psicológicas. Para el diagnóstico se han propuesto varios cuestionarios, como el ADAM o el AMS. Lo primero que llama la atención es la baja correlación entre los ítems incluidos y los niveles de testosterona y que los tratamientos con testosterona no modifican las puntuaciones de los mismos.

Lo que nos lleva a otra pregunta. ¿Es eficaz y seguro el tratamiento con testosterona en esta población? Con una clara respuesta: No. Sólo se han visto mejoras estadísticamente significativas, pero no clínicamente significativas (es decir la persona no percibe mejoría) en algunas variables biométricas como la densidad mineral ósea, sin hallarse ninguna mejora ni en las fracturas, ni en la función física, ni la sexual, ni en la calidad de vida. En el tema del riesgo cardiovascular, lejos de disminuirlo se ha visto que en pacientes mayores pluripatológicos incrementan los episodios cardiovasculares (infartos, ACV…) y los aterotrombóticos. Junto a ello, se ha relacionado con retenciones hídricas, edemas, agravamiento de la insuficiencia cardiaca, ginecomastia, infertilidad y feminización e incremento de episodios adversos prostáticos. Por todo ello, no se justifica el tratamiento con testosterona en pacientes con SDT, ya que no hay resultados consistentes respecto a su beneficio en variables clínicas relevantes y hay resultados alarmantes sobre sus posibles efectos adversos.

Sin embargo, estos hechos no han sido óbice para que se desarrolle, especialmente en los países anglosajones, una importante campaña de promoción y tratamiento de esta supuesta enfermedad. Con un gran éxito si tenemos en cuenta que las cifras de ventas de preparados testosterónicos crecen sin fundamento epidemiológico. El consumo se ha disparado en nuestro país más de un 200% en la última década.

En los varones, conforme envejecemos va disminuyendo la producción y los niveles séricos de testosterona, sin un correlato claro con la intensidad y frecuencia de las actividades sexuales, por ejemplo. El punto crucial es la “apropiación” de la definición de “normalidad”, para transformar en “patológico” el proceso natural y saludable de envejecer. Este lento declinar de los niveles de testosterona en sangre se asocia a deterioro y se promete la reversión de los síntomas mediante una terapia hormonal de sustitución. Se soslayan cuestiones tan importantes como la falta de sensibilidad de los cuestionarios, la artificialidad de la determinación de los valores “normales”, la escasa reversión de los síntomas con el tratamiento y los efectos adversos del mismo. Así, el SDT en un ejemplo clarísimo de disease mongering. Recientemente dos artículos en el JAMA of Internal Medicine (Schwartc LM et al, Braun S) explican las técnicas utilizadas para la diseminación de esta enfermedad inventada.

Entrada elaborada por Javier Gorricho, Enrique Gavilán y Juan Gérvas.

Suplementos de calcio: riesgo cardiovascular y eficacia

Bisfosfonatos o denosumab y riesgo de fracturas atípicas y osteonecrosis. Ranelato de estroncio e infarto de miocardio. Teriparatida y parathormona con duración de tratamiento limitada por las dudas. Calcitonina descartada. Estrógenos que hacen más mal que bien. Parece que todos los medicamentos que se usan para la osteoporosis tienen un balance beneficio-riesgo bastante preocupante. Así que sólo nos quedaba el humilde calcio como intervención segura para prevenir las fracturas por osteoporosis. Y en esto que se publican dos metanálisis, uno sobre el calcio solo y otro que incluía la asociación con vitamina D, que nos dicen que los suplementos de calcio aumentan el riesgo de infarto de miocardio. Con lo cual, surgió la necesidad de estudiar cómo son los datos del riesgo cardiovascular asociado con los suplementos de calcio y, de paso, revisar la eficacia de los mismos en la prevención de fracturas. Para ello, publicamos un boletín BIT sobre el tema que también está disponible en una versión en formato vídeo comentada con una médico de familia.

¿Qué fue lo que encontramos?

El uso de suplementos de calcio solo (sin vitamina D) podría aumentar el riesgo cardiovascular, pero los datos son poco consistentes en lo que se refiere al Calcio+vitamina D. Esto es debido a se incluyeron en el metanálisis menos de la mitad de las pacientes del ensayo WHI CaD, ya que se hizo una selección post hoc de los datos de las pacientes que no habían tomado suplementos de calcio por su cuenta. El WHI CaD es, de largo, el mayor ensayo clínico sobre el tema y no mostró ningún incremento de riesgo cardiovascular. La MHRA británica había llegado también a la conclusión de que el citado metanálisis presenta defectos metodológicos.

Pero parece que las espadas siguen en alto, esta vez por los estudios observacionales. Los más recientes tienen resultados dispares: el EPIC-Heidelberg encontró un aumento del riesgo de infarto con el uso de suplementos, el de la Swedish mammography cohort encontró más mortalidad de causa cardiovascular en las mujeres que más calcio consumían. En el National Institutes of Health–AARP Diet and Health Study se vio un aumento de la mortalidad cardiovascular asociado con el consumo de suplementos de calcio en hombres, pero no en mujeres.

¿Y sobre la eficacia?

Los estudios observacionales muestran que el consumo de calcio de más de 750 mg/día no se asocia a reducciones del riesgo de fractura.

Existen varias revisiones sistemáticas de ensayos clínicos que coinciden en mostrar un modesto efecto en la prevención de fracturas. Sin embargo, un examen más detallado muestra diferencias en las poblaciones incluidas en los estudios que invitan a explorar quiénes son los que se pueden beneficiar:

  • No hay pruebas de que los suplementos de calcio aporten ningún beneficio a personas con un consumo dietético adecuado.

  • La menopausia no es una indicación para el uso de suplementos de calcio, ya que en los ensayos en los que el criterio de inclusión fue únicamente la menopausia, no se obtuvo ningún efecto.

  • Los ancianos frágiles, especialmente mujeres enclaustradas, son los que pueden beneficiarse de la intervención.

  • No han demostrado eficacia en pacientes con fractura previa.

El calcio solo no ha demostrado producir beneficios en fractura de cadera, la vitamina D sola tampoco ha demostrado eficacia en fracturas. Los mejores resultados se han obtenido con la combinación.

Si se usan fármacos para la osteoporosis establecida se debe asegurar un aporte dietético adecuado de calcio y vitamina D y si no, usar suplementos. En definitiva, hay que tener en cuenta la obviedad de que NO HACE FALTA SUPLEMENTAR A QUIEN NO TIENE DEFICIENCIA.

La US Preventive Task Force ha publicado sus recomendaciones para decir que no ha encontrado evidencias para recomendar los suplementos de calcio y vitamina D en hombres o mujeres que viven en la comunidad. La utilización de 1.000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día no tiene ningún efecto en la incidencia de fracturas en mujeres posmenopáusicas.

Recientemente, también el boletín INFAC, ha revisado la eficacia de los suplementos de calcio para la osteoporosis y el riesgo cardiovascular, con las mismas conclusiones.

Entrada elaborada por Javier Garjón Parra

Pero, ¿no me receta el protector gástrico?

mucosa gastricaEl término protección gástrica está de moda. Cualquier paciente que se precie  reclamará en la consulta del médico un protector gástrico para que los medicamentos no le ataquen al estómago.

Es curioso cómo ha calado este concepto entre la población derivado de praxis más o menos injustificadas.

Cuando se comercializó el omeprazol, a principios de los años noventa, se recomendaba que la duración del tratamiento no fuera superior a  ocho semanas ya que se habían descrito metaplasias en animales de experimentación tratados con omeprazol a largo plazo. Pero aquellos temores pronto desaparecieron, ya que los datos farmacoepidemiológicos posteriores no ratificaron tan malos augurios.

Luego llegó la época del Helicobacter pylori y la úlcera dejó de ser una enfermedad crónica para convertirse en una enfermedad infecciosa con tratamiento curativo.

Pero aún quedaban las úlceras ocasionadas por el consumo crónico de AINE y las úlceras por estrés hospitalario. Ahí el omeprazol y el resto de inhibidores de la bomba de protones (IBP) encontraron un lugar en terapéutica amplio e indefinido… y una cosa llevó a la otra. Si los IBP eran capaces de reducir el riesgo de hemorragia digestiva alta en pacientes que tomaban AINE de forma crónica, ¿cómo no iban a ser capaces de proteger al estómago de otros factores menos graves pero frecuentes y molestos como las dispepsias “varias” producidas por muchos medicamentos? Y así nació el concepto de la protección gástrica mal entendida.

Si se consulta la guía sobre el empleo de IBP en la prevención de gastropatías por fármacos disponible en el catálogo de guías de GuíaSalud, veremos que no existe evidencia científica que justifique la utilización de IBP como “protectores gástricos” en una gran mayoría de los pacientes  en los que se está utilizando.

En un número del Butlletí d’informació terapèutica publicado recientemente, se realiza una revisión sobre el uso de los IBP y el balance riesgo-beneficio derivado de su utilización. A pesar de que los IBP son medicamentos que presentan un buen perfil de efectos adversos, se están empezando a conocer algunos problemas de seguridad a largo plazo, fundamentalmente debido a la elevada exposición poblacional y la duración indefinida de los tratamientos. En el artículo se destacan los problemas relacionados con el posible riesgo de tumores carcinoides, las fracturas osteoporóticas, las infecciones entéricas, la interacción con clopidogrel o la hipomagnesemia.

Porque al final, la mejor gastroprotección es reducir la polimedicación innecesaria.

Entrada elaborada por Rosa Madridejos Mora