Patologías del artículo científico: a propósito del azúcar

libro-blanco Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso obvio y rotundo que a menudo acude a mi memoria. Y es que, ciertamente, “… en este mundo hay mucha confusión …”. No soy el único obsesionado con ella. El añorado neurólogo y escritor Oliver Sacks la citó en uno de sus títulos ya clásicos. También los bioestadísticos tratan de gestionarla a través de sus conocidas variables. E incluso se recuerdan famosos que han sentido el poder confundidor de factores tan cotidianos como la mismísima noche. Así pues, en este mundo abunda la confusión, lo que incluye de forma inevitable al proceloso mundo de la literatura científica.

Tampoco del organismo humano puede decirse que sea un dechado de claridad. Siempre persiguiendo delicados equilibrios (del hídrico al postural, del ácido-base al mental) constantemente amenazados a izquierda y derecha por ese tenaz enemigo del orden que los físicos llaman entropía y los clínicos enfermedad. De este modo, una percepción equilibrada de la alimentación perdería su estatus no sólo por el rechazo sistemático presente en la anorexia, sino también por la ingestión compulsiva que caracteriza a la bulimia. Un ejemplo de dualidad, entre tantos otros, con que acostumbramos a clasificar nuestro estado de salud, léase hiper/hipo-tensión, leucocitosis/leucopenia, hipertricosis/alopecia…

Los artículos científicos comparten la característica, al menos hasta la fecha, de ser planificados, elaborados y publicados por personas de carne y hueso, lo cual les hace de algún modo partícipes de nuestra propia naturaleza, con sus glorias y villanías, sus equilibrios precarios y sus acechantes desórdenes patológicos, unas veces por defecto, otras por exceso. Analicemos pues, brevemente, dos casos clínicos de artículos científicos ligados al ámbito de la diabetes. Ambos presentan preocupantes signos de alarma, precisando de un cuidadoso juicio clínico con adecuado tratamiento.

CASO 1. El informe principal del ensayo EMPA-REG OUTCOME se publicó en septiembre de 2015 en The New England Journal of Medicine, presentando resultados muy llamativos. En pacientes diabéticos mal controlados y con enfermedad cardiovascular establecida, la adición de empagliflozina al tratamiento antidiabético habitual mostró frente a placebo una reducción relativa del riesgo del 14% [HR=0,84 (IC95% 0,74-0,99)] en la variable combinada principal (muerte cardiovascular + infarto e ictus no fatales). Así mismo, se comunicaron resultados positivos en otras variables secundarias o exploratorias, tales como hospitalización por insuficiencia cardiaca, mortalidad global y mortalidad cardiovascular.

Con la información del artículo científico como situación de partida, BIT Navarra inició una investigación que permitiera calibrar el verdadero alcance y fiabilidad de sus conclusiones. El primer objetivo fue tratar de acceder al Clinical Study Report, el informe completo del estudio. Para ello se contactó con la Agencia Europea del Medicamento y con una plataforma de cesión de datos vinculada al fabricante. Por desgracia, ambos intentos resultaron completamente infructuosos.

En un segundo momento se procedió a analizar el contenido del protocolo y material suplementario del artículo, además de otras fuentes. Este trabajo puso de manifiesto varios aspectos destacables: 1) Los conflictos de interés no se limitaban a los declarados por los investigadores del ensayo, sino que alcanzaban al máximo responsable del Data Monitoring Committee, organismo a priori independiente. 2) La necesaria confidencialidad del análisis intermedio de los datos del ensayo, utilizado por la FDA para la autorización de empagliflozina, fue violada gravemente. 3) Tanto el protocolo como el plan de análisis experimentaron cambios relevantes a lo largo del desarrollo del ensayo, algunos de los cuales repercutieron de forma decisiva en la significación estadística del resultado principal. 4) Los beneficios hallados con empagliflozina en la población completa del ensayo no se observaron en los pacientes reclutados en Europa y Norteamérica, precisamente las regiones más similares a nuestro entorno. 5) La superioridad estadística encontrada se reveló poco robusta a la vista de los análisis de sensibilidad publicados, y en modo alguno podría interpretarse como superioridad clínica demostrada. Por otro lado, el diseño adaptativo escogido para el ensayo presenta múltiples inconvenientes.

Juicio clínico: Articupenia, enfermedad insidiosa caracterizada por déficit o sesgo importante de información en el artículo principal de un ensayo.

Tratamiento propuesto: Dosis única de investigación independiente, rigurosa y transparente.

CASO 2. Un equipo de revisores Cochrane identificó 8 artículos potencialmente elegibles para ser incluidos en su revisión, liderados por un mismo investigador. Al ser analizados en detalle, se descubrió que en realidad procedían de sólo dos estudios, motivo que condujo a retractar los otros seis artículos duplicados. Ante la falta de colaboración por parte del responsable y con objeto de descartar la existencia de un fraude más amplio, en una segunda etapa se valoró el conjunto de la producción científica de dicho autor, entre los más prolíficos a nivel mundial en el ámbito clínico de la diabetes.

Con fecha 20/09/2015 se identificaron en PubMed 86 ensayos clínicos liderados por este investigador, la mayor parte con antidiabéticos, de los cuales 47 (54,7%) mostraron fuertes indicios de publicación duplicada (provendrían de sólo 17 estudios reales). Las 26 revistas afectadas, vinculadas a 10 editoriales diferentes, fueron informadas inmediatamente. Un año más tarde, el balance provisional es de 14 artículos ya retractados o en proceso de corrección.

Juicio clínico: Articucitosis, infección del artículo que provoca su replicación descontrolada según los patrones de crecimiento tumoral.

Tratamiento propuesto: Bolus intravenoso de investigación independiente, rigurosa y transparente, con dosis diarias elevadas de adecuados estándares éticos. El tratamiento se recomienda ‘para toda la vida’.

Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso rotundo pero nada obvio que a menudo acude a mi memoria: “… todo es mentira en este mundo …“. Por el momento negaremos la mayor aunque, bien mirado, será prudente dejar todas las opciones abiertas. Ya saben, en este mundo hay demasiada confusión.

 

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández. Coordinador de Investigación en Farmacoterapia.

El autor trabaja actualmente en el Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional

Las revisiones sistemáticas Cochrane y el Centro Cochrane Iberoamericano

Las revisiones Cochrane (RC) son resúmenes sistemáticos de la evidencia existente sobre la efectividad y seguridad de las intervenciones utilizadas en el cuidado de la salud (diagnósticas, terapéuticas, rehabilitadoras, educativas, etc.). Su objetivo es facilitar la toma de decisiones por parte de los médicos, pacientes, administradores y otras personas implicadas en la asistencia sanitaria. La producción, difusión y actualización de las RC son promovidas y apoyadas por la Colaboración Cochrane.

La Colaboración Cochrane y el Centro Cochrane Iberoamericano

La Colaboración Cochrane, fundada en 1993, es una red global e independiente de investigadores, profesionales, pacientes y cuidadores en el ámbito de la salud, dedicada a la producción de información libre de conflicto de intereses, principalmente revisiones sistemáticas. Para facilitar el desarrollo de sus actividades, la Colaboración Cochrane tiene representación en más de 100 países a nivel mundial a través de 14 Centros y 53 Grupos de Revisiones. Los Centros impulsan y coordinan las actividades de formación y difusión de las revisiones, mientras que los Grupos son equipos editoriales que supervisan la preparación, publicación y actualización de las mismas. Cochrane logo

El Centro Cochrane Iberoamericano (CCIb) es uno de los 14 centros de la Colaboración; su ámbito de responsabilidad comprende España, Portugal, Andorra y todos los países hispanohablantes de América Latina. El CCIb está integrado en el Servicio de Epidemiología Clínica y Salud Pública del histórico Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. Asimismo, junto a otras entidades asistenciales, científicas y académicas, forma parte del Institut d’Investigacions Biomèdiques Sant Pau (IIB- Sant Pau), acreditado oficialmente por el Instituto de Salud Carlos III.

¿Quién y cómo se hace una revisión Cochrane (RC)?

Las personas que preparan las RC son sobre todo profesionales de la salud que se ofrecen para trabajar en uno de los Grupos de Revisión Cochrane (GRC). Aquellas personas que voluntariamente quieran desarrollar una revisión, en primer lugar, deberán contactar con uno de los Grupos existentes, según el tema o problema de salud del que trate la revisión. Por ejemplo, para llevar a cabo una revisión que busque responder una pregunta sobre el tratamiento de la hipertensión arterial, los autores deberán ponerse en contacto con el coordinador del Hypertension Group. El GRC evaluará la relevancia y rigor de la propuesta presentada, y comprobará que no se solapa con otras RC que estén publicadas o desarrollándose en ese momento. También verificará la idoneidad del equipo de autores y su compromiso a realizar y mantener actualizada la RC. Una vez el grupo aprueba la propuesta, los autores podrán diseñar un protocolo y posteriormente llevar a cabo la revisión.

Cada uno de los Grupos de Revisión Cochrane dispone de una página web en la que se explica el procedimiento para llevar a cabo una RC, comenzando por el proceso de registro del título de la revisión.Cada página web contiene los datos de contacto del coordinador del grupo y del resto del equipo. En España, las personas que tengan dudas de cómo llevar a cabo una RC también pueden contactar con el CCIb.

Hacer una RC requiere habilidades que pueden ser nuevas para un autor. Para ello, la Colaboración Cochrane pone a disposición de los autores una gama de recursos de aprendizaje. La información sobre cómo preparar una RC se encuentra en el Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions), que es el documento oficial que describe de forma detallada tanto el proceso como la metodología. El Manual se revisa periódicamente para asegurar que permanece actualizado. La versión en español está disponible en formato PDF (Manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones). Otros materiales disponibles son los recursos para revisiones diagnósticas, actividades y materiales de autoaprendizaje online. El CCIb ofrece regularmente seminarios sobre revisiones Cochrane, uno básico que introduce a los autores en esta metodología y otro avanzado para autores que ya han iniciado una.

La Colaboración Cochrane utiliza un software especial para preparar y mantener las revisiones sistemáticas llamado RevMan (Review Manager), creado y mantenido por el equipo Information Management System (IMS), ubicado en el Centro Cochrane Nórdico y disponible de forma libre al público.

¿Dónde podemos encontrar las revisiones Cochrane?

Las RC están disponibles en The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), revista electrónica publicada por John Wiley and Sons como parte de las seis bases de datos que conforman The Cochrane Library. La CDSR se publica cada mes y está disponible mediante suscripción en Internet y en DVD. Cada número contiene los protocolos y las revisiones existentes, tanto las nuevas como aquellas que han sido actualizadas.

La versión en español de The Cochrane Library es La Biblioteca Cochrane Plus, que se publica casi simultáneamente a la versión inglesa. Es una de las principales fuentes de evidencia fiable acerca de los efectos de la atención sanitaria que existe en lengua española y actualmente su acceso es gratuito en España gracias a una suscripción universal realizada por el Ministerio de Sanidad y Consumo. La CDSR está indexada en Medline, por lo tanto puede localizarse a través de PubMed y otras bases de datos.

¿Qué puede esperar un lector de una revisión Cochrane?

Los lectores de una RC pueden conocer de forma eficiente la evidencia procedente de estudios primarios que responde una pregunta específica sobre la eficacia y seguridad de una determinada intervención en salud. Los resultados de los estudios primarios son analizados y sintetizados a través de un método riguroso que garantiza la fiabilidad de la revisión. Dicho análisis está enfocado en determinar la calidad de la información y su aplicabilidad en la práctica.

Las RC están publicadas en un formato estándar que facilita la consulta de sus contenidos y resultados. El formato tiene el contenido y orden habitual de las publicaciones científicas: antecedentes, metodología, resultados, discusión y resumen (abstract) y en el interior de cada apartado se incluyen sub-apartados que garantizan que la información se reporte de forma adecuada y completa. Por ejemplo, los sub-apartados de los métodos incluyen: tipo de estudios, tipo de participantes, tipo de intervención, desenlaces (por ejemplo mortalidad o infarto de miocardio), criterios de evaluación del riesgo de sesgo y métodos para la síntesis de los resultados. Para dicha síntesis es habitual que se utilice el metaanálisis (método estadístico que permite combinar los resultados de los estudios individuales) y los forest plot (representación gráfica de los resultados de los estudios individuales y del metaanálisis). El logo de la Colaboración Cochrane incluye un forest plot, en este caso de siete ensayos clínicos.

Junto con el resumen (abstract), las RC incluyen un resumen en lenguaje sencillo (Plain language summary) que contiene la misma información, pero en un lenguaje que facilite la comprensión por parte de un lector promedio sin formación universitaria; esto con el fin de que las RC puedan ayudar a los pacientes, cuidadores y en general a cualquier persona a la toma de decisiones en salud. A continuación del resumen en lenguaje sencillo, se incluye una tabla resumen de los hallazgos de la revisión (summary of findings table) que contiene información sobre la calidad de la evidencia y la magnitud del efecto de la intervención de los desenlaces de mayor interés.

El lector de las RC puede contar además con que cada revisión se actualiza periódicamente para mantener vigentes sus conclusiones. Se espera que las actualizaciones sean llevadas a cabo por los mismos autores que iniciaron la revisión, pero eventualmente el equipo de revisión puede renovarse parcial o totalmente.

¿Cuáles son las ventajas de una revisión Cochrane para los autores?

Debido al riguroso método con el que son desarrolladas, los autores de las RC pueden adquirir habilidades para llevar a cabo investigación clínica y aplicar la Medicina Basada en la Evidencia a su práctica. Además, como se mencionó anteriormente, las RC se difunden a través de la CDSR, una publicación indexada que en 2014 tuvo un factor de impacto de 5.9, situándola en el Top Ten de la categoría “Medicina General e Interna” del Journal Citation Reports®. Este hecho refleja la gran visibilidad que las RC tienen en la comunidad científica y académica. Por otro lado, las RC son una fuente de información ampliamente utilizada en el desarrollo de las guías de práctica clínica y otros documentos de referencia.

En conclusión, las revisiones sistemáticas Cochrane permiten el análisis crítico de la investigación científica y su aplicabilidad en el cuidado de la salud y con ello fomentan la práctica de la Medicina Basada en la Evidencia, a través de una metodología rigorosa que minimiza el riesgo de sesgo. El resultado de este proceso facilita la toma de decisiones por parte de todas aquellas personas implicadas en la asistencia sanitaria. El Centro Cochrane Iberoamericano, en España y, en general la Colaboración Cochrane a nivel mundial, promueven y apoyan el desarrollo de revisiones sistemáticas.

Entrada elaborada por Dimelza Osorio, Marta Roqué y Gerard Urrutia, del Centro Cochrane Iberoamericano.

¡Oh, no! Soy Géminis: Interpretación de los análisis de subgrupos

zodiacoEsa amarga lamentación debieron exclamar los nacidos bajo el signo zodiacal de géminis que leyeron el análisis de subgrupos del estudio ISIS-2 que demostraba ausencia de efecto de la aspirina frente a placebo tras un infarto agudo de miocardio, en los pacientes pertenecientes a los signos zodiacales de Libra y Géminis y una diferencia estadísticamente significativa con respecto a los que pertenecían a cualquiera de los otros signos. ¿Tendría sentido que los medicamentos fueran más o menos eficaces en los pacientes en función de su signo del zodíaco? Aparentemente la medicina personalizada no llega hasta ese extremo y, sin embargo, algún estudio, como hemos visto, puede llegar a demostrarlo. Este famoso caso fue conducido deliberadamente por los autores para demostrar lo absurdo que resultaba la excesiva demanda de análisis de subgrupos que les pedían los editores de la revista.

Sin embargo, ¿qué ocurre cuando nos presentan diferencias en los resultados de un estudio en función de características de la población más plausibles?

Es fácil encontrarlos en casi todos los ensayos clínicos, a pesar de que existen varios ejemplos de hallazgos encontrados en análisis de subgrupos que finalmente fueron erróneos. Por este motivo, hay que interpretarlos con prudencia, sin considerarlos resultados concluyentes y asignándoles el valor de una mera hipótesis. Las principales limitaciones que presentan son la falta de potencia estadística −ya que el tamaño muestral está calculado para encontrar diferencias en la variable principal y no para obtener resultados definitivos en los análisis de subgrupos− y el riesgo de realizar un número abusivo de comparaciones o de no definirlas a priori, sino cuando ya se han obtenido los datos del estudio. Cuantos más subgrupos se realicen en una misma muestra, más probabilidades de que al menos uno de ellos resulte significativo por puro azar (con el habitual nivel de significación estadística del 0,05, al hacer un análisis con 10 subgrupos existe una probabilidad del 40% de obtener un resultado significativo sólo por azar).

No todos los análisis de subgrupos son iguales y ya desde los años 90 se han elaborado herramientas, que posteriormente se han actualizado, para ayudarnos a diferenciar entre los que pueden aportar información relevante y los que pueden generar errores e inducir a decisiones que potencialmente podrían perjudicar a los pacientes. Los criterios que hay que valorar para establecer nuestra confianza en los resultados de los análisis de subgrupos se muestran en la siguiente tabla:

tabla subgrupos

Merece la pena resaltar la importancia de que los estudios aporten las pruebas estadísticas adecuadas para descartar el azar como causa de las diferencias encontradas entre los subgrupos, los denominados test de interacción. Estos test nos indican si se puede considerar significativo el cambio en la magnitud del efecto entre los subgrupos. Así, cuanto menor sea la p de interacción, menor probabilidad hay de que el efecto diferencial entre grupos sea debido al azar.

Existe un consenso entre los expertos en interpretar con cautela los resultados provenientes de análisis de subgrupos. Pueden resultar engañosos y provocar el abandono de tratamientos eficaces o fomentar otros inefectivos o incluso dañinos. Se puede mantener que podemos tener más confianza en los resultados de los análisis de subgrupos cuando: son preespecificados, se muestran todos los realizados, la p de interacción es significativa y existe plausibilidad biológica. La mayoría de los análisis de subgrupos tienden a exagerar la realidad y en la mayoría de los casos deberían ser vistos únicamente como una fuente de generación de hipótesis.

Por todo lo comentado, cuando se vean resultados positivos extraídos de un análisis de subgrupos en las conclusiones del resumen de un artículo, sobre todo cuando el resultado global del estudio haya sido negativo… mejor extremar la cautela antes de llevar a la práctica las recomendaciones derivadas de sus hallazgos.

Entrada elaborada por José Manuel Izquierdo Palomares