Insulina: pasado, presente y futuro

El pasado 23 de enero se cumplieron 95 años desde la primera administración de insulina. El primer paciente en recibirla fue un niño de 14 años, vecino del Dr. Banting, el descubridor de la insulina.

insulinaLa foto que acompaña esta entrada muestra a uno de los primeros pacientes tratados con insulina. En la parte de la izquierda se observa a un niño de 3 años que pesaba tan solo 7 Kg y en la parte derecha el mismo niño tras tan solo 2 meses de tratamiento con insulina. La imagen es impactante y sobran las palabras. La utilización terapéutica de la insulina transformó drásticamente el pronóstico de la diabetes y la convirtió en una enfermedad crónica, tal y como la conocemos hoy en día. Resulta paradójico que un medicamento, cuya patente se vendió por tan solo 1$, sea actualmente uno de los medicamentos con más impacto presupuestario.

Se calcula que la diabetes afecta actualmente a uno de cada 11 adultos y las estimaciones apuntan que su prevalencia seguirá creciendo con el tiempo, en parte debido a los malos hábitos dietéticos, al tabaquismo y al sedentarismo. Actualmente se dispone en el mercado de un gran número de Insulinas (humanas o análogos) que con sus diferentes características permiten adaptar e individualizar el tratamiento en cada paciente.

tabla-1NPH: Neutral Protamine Hagedorn, NPL: Neutral Protamine Lispro, NPA: Neutral Protamine Aspart. Tabla modificada de: Pautes per a lharmonització del  tractament farmacològic de  la diabetis mellitus tipus 2.

En los últimos años, en el contexto de una intensa campaña de promoción de los análogos, hemos asistido al desplazamiento de la prescripción de las insulinas humanas por los análogos. En los 6 últimos años (2010-2015), en Cataluña la prescripción de las insulinas humanas ha disminuido alrededor de un 30%. Aunque seguramente este cambio se ha producido con la mejor de las intenciones y con el objetivo de mejorar la salud de los pacientes, los datos actuales no muestran que haya habido mejoras en el control glucémico ni una disminución de las hipoglucemias. Eso sí, esto ha tenido un importante impacto en la factura farmacéutica.

¿Está justificado este cambio de perfil de utilización de las insulinas? No lo parece según los datos actuales:

  • Una revisión realizada por la OMS concluye que si bien los análogos presentan ventajas estadísticamente significativas éstas no son clínicamente relevantes.
  • La Cochrane afirma que la ventaja principal de los análogos rápidos es que se pueden inyectar justo antes de la comida, y de los lentos que producen menos hipoglucemias nocturnas.
  • La guía ADA 2017 cita textualmente “Los pacientes con DM2 sin historia previa de hipoglucemias podrían utilizar la NPH de una forma segura con un coste considerablemente menor”.
  • GPC NICE, concreta un poco más, y reserva los análogos lentos para los pacientes que no consiguen las cifras objetivo de HbA1c a causa de hipoglucemias significativas, o bien experimentan hipoglucemias significativas, independientemente del nivel de HbA1c alcanzado. Y también para los pacientes que necesitan la ayuda de un profesional sanitario o cuidador para administrarse la insulina o en las que sea necesario reducir el número de inyecciones diarias.

Teniendo en cuenta todo esto Amanda Adler (Presidenta del comité de la GPC del NICE) afirma que la insulina NPH continua siendo una buena opción terapéutica en un 90% de los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, en un interesante artículo publicado en el BMJ titulado, How small changes led to big profits for insulin manufacturers.

Analizando la realidad de la prescripción de insulinas en nuestro entorno cada vez con recursos más limitados, está claro que si en un futuro queremos seguir disfrutando de un sistema sanitario público,  no tendremos otra opción que reflexionar sobre el coste de oportunidad. Esto permitiría liberar recursos que podrían ser utilizados en otras situaciones en las que ofrezcan valor porque parece que de momento con los nuevos análogos de insulina los beneficios son limitados.

 

Entrada elaborada por Àngels Pellicer Jacomet. Farmacéutica de Atención Primaria.

La autora trabaja actualmente en la Unitat de Suport a la Prescripció de la DAP Girona. Institut Català de la Salut. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Nuevos anticoagulantes orales: ¿Una peligrosa carrera por salir al mercado donde todo vale?

 

starting-linePasados unos meses tras la polémica que suscitó un artículo del BIT de Navarra del pasado año sobre los anticoagulantes titulado “Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización”, hemos considerado oportuno publicar un resumen que elaboró para este BLOG su autor Juan Erviti.

Una vez autorizados dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán se ha tenido conocimiento de múltiples irregularidades en esta carrera por salir al mercado de la fibrilación auricular.

El dabigatrán salió al mercado con la ventaja de que no era necesario  monitorizar sus niveles plasmáticos. Sin embargo, no está claro que sea así y es posible que sea pertinente hacerlo. En la actualidad hay una preocupación sobre un potencial incremento de las hemorragias con dabigatrán respecto a warfarina. El empleo de dosis fijas de dabigatrán implica un riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas, especialmente en pacientes mayores y con una función renal variable.  Además, no se puede descartar un ligero aumento del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso de dabigatrán.

El rivaroxabán fue aprobado en fibrilación auricular por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, quienes entendían que el ensayo ROCKET-AF no aporta información suficiente ni de calidad como para demostrar la no inferioridad frente a warfarina. Además, la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía en este ensayo, junto a las continuas modificaciones del plan de análisis estadístico, generan desconfianza sobre la veracidad de la información ofrecida. Por otro lado, se ha sabido que en el ensayo ROCKET-AF muchos de los dispositivos utilizados para medir el INR en los pacientes con warfarina tenían un error en el software que producía una lectura más baja que el dato real. Se recibieron 18.924 quejas por mal funcionamiento de las máquinas, que incluyeron 14 casos graves. Esto llevó a sobredosificar a los pacientes con warfarina y a aumentar innecesariamente el riesgo de sangrado. Ello significa que, en comparación con warfarina, el rivaroxabán probablemente presente un riesgo de sangrado mayor que el publicado en el ensayo ROCKET-AF. Recientemente se ha publicado un artículo en el BMJ en el que se demuestra que las dos compañías implicadas en el desarrollo del ensayo eran conocedoras del mal funcionamiento de los dispositivos y ocultaron esa información a la FDA.

Respecto al apixabán, la constancia de falsificación de los datos en las inspecciones realizadas por la FDA pone en cuestión la veracidad de la información del ensayo ARISTOTLE, más aún cuando ninguno de los datos falsos detectados fue eliminado para el análisis final.

El desarrollo del edoxabán se inició con un ensayo en fase II denominado PRT-018. En este estudio la warfarina estaba claramente infradosificada, ya que el 40,5% de los pacientes tenían un INR<2,0 y un 9,3% presentaban INR>3,0. Es decir, solo el 50,2% de los pacientes con warfarina estaban dentro del rango. Al estar infradosificada la warfarina en este ensayo, las dosis de edoxabán elegidas para el ensayo fase III ENGAGE-AF también estaban infradosificadas. La mayor preocupación para los revisores de la FDA es que en el ensayo ENGAGE-AF se observó una menor eficacia del edoxabán en la prevención del ictus isquémico (a ambas dosis) en los pacientes que tenían función renal normal.

Los revisores de la FDA propusieron dos opciones: NO aprobar el edoxabán e instar a la compañía a que realice un ensayo con dosis adecuadas del medicamento, o bien, aprobar un uso restringido de edoxabán a pacientes con enfermedad renal leve o moderada, prohibiendo su uso a pacientes con función renal normal. Sin embargo, los responsables de la FDA, a pesar de la opinión de sus propios técnicos, aprobaron el edoxabán sin restricción alguna. En resumen, los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la comercialización de los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos. No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos frente a warfarina en fibrilación auricular. Esta situación nos hace plantearnos dos reflexiones que nos inducen a la preocupación. Por un lado, la falta de compromiso de los laboratorios farmacéuticos comercializadores de estos medicamentos con el cumplimiento de los procedimientos adecuados en la realización y análisis de los ensayos clínicos y por otro, la falta de rigurosidad de las agencias reguladoras en cuanto a la valoración de las deficiencias graves de los ensayos que se presentaron para la autorización de estos anticoagulantes.

En los últimos años ha habido una presión social creciente para que las agencias reguladoras hagan públicos los datos completos de los ensayos clínicos para garantizar la transparencia y así ofrecer información veraz. En este sentido, la EMA se comprometió a hacer público el Clinical Study Report (CSR) de los nuevos medicamentos que se vayan autorizando a partir de octubre de 2016. Se trata de la información completa suministrada a las agencias reguladoras sobre un nuevo medicamento y que puede contener decenas de miles de páginas, en contraposición a la información publicada en los artículos científicos que suele ocupar tan solo unas 10-12 páginas para cada ensayo clínico.  El 20/10/2016 la EMA anunció que los CSRs de dos nuevos fármacos (carfilzomib y lesinurad) ya están públicamente disponibles. Los CSRs que se vayan publicando podrán consultarse en un portal de la EMA específico.

Este es un hecho que debería cambiar la perspectiva de los farmacéuticos de atención primaria y de todos los profesionales del mundo de la evaluación de medicamentos. Se abre la posibilidad de acceder a mucha más información sobre los nuevos medicamentos y sería muy importante exprimirla al máximo. Para ello, es necesario que los responsables del SNS y Universidades sean conscientes de que se abre un mundo nuevo ante nosotros y que sería conveniente asignar recursos (o redistribuirlos), de modo que se pueda evaluar sistemáticamente la información de los CSRs para tener un conocimiento más real y profundo de los medicamentos respecto a lo que tenemos ahora. Por otro lado, los profesionales de la evaluación de medicamentos tienen un recurso importante nuevo ante ellos y será necesario formarse y reorganizar el trabajo para abordar este atractivo reto que tenemos entre manos.

 

Entrada elaborada por Juan Erviti. Farmacéutico de Atención Primaria en la Sección de Evaluación, Asesoría del Medicamento e Investigación.

El autor trabaja actualmente en Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

 

Mirabegrón, mucha promoción para poca solución

Mirabegrón es un nuevo fármaco indicado, según ficha técnica, en el tratamiento sintomático de la urgencia, aumento de la frecuencia de micción y/o incontinencia de urgencia que puede producirse en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva. Se trata del primero de una nueva clase de fármacos con acción sobre los receptores beta3 adrenérgicos. Inicialmente fue desarrollado sin éxito como antidiabético, y al final ha acabado sumándose a los tratamientos disponibles para el manejo de la vejiga hiperactiva. Su actividad sobre estos receptores provoca la relajación del músculo liso de la vejiga. Se ha propuesto que de este modo, mirabegrón aumenta la capacidad de la vejiga, disminuye la frecuencia de las contracciones y, por tanto, de las micciones involuntarias.

gotasLa información que tenemos sobre la eficacia de mirabegrón proviene de 3 ensayos clínicos, todos ellos frente a placebo y de corta duración (12 semanas). En estos estudios mirabegrón mostró una modesta mejoría en las variables co-primarias que fueron el número medio de episodios de incontinencia durante 24 horas (efecto de mirabegrón ajustado por placebo de entre -0,34 a -0,42 episodios) y el número medio de micciones en 24h (efecto de mirabegrón ajustado por placebo entre -0,42 a -0,61 episodios). Si tenemos en cuenta que los pacientes presentaban una media diaria de 11-12 micciones, la mejoría obtenida (inferior a 1 episodio) no parece tener un gran impacto clínico. Debido a que la presencia de incontinencia urinaria no era un criterio de inclusión, la valoración del efecto del tratamiento sobre el número de episodios de incontinencia no pudo ser evaluado en aproximadamente un 30-40% de los pacientes.

No se han realizado ensayos comparativos frente a otros fármacos anticolinérgicos utilizados habitualmente para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, lo cual hace difícil establecer la ventaja de mirabegrón respecto al tratamiento estándar. Aunque uno de los tres estudios sí contaba con un brazo paralelo con tolterodina (4mg/día) el diseño no permitía realizar comparaciones directas entre ambos grupos de tratamiento.

Respecto a su seguridad, las reacciones más frecuentes observadas en los ensayos fueron hipertensión, nasofaringitis, infecciones del tracto urinario, cefalea, boca seca y estreñimiento. Se observó taquicardia en un 1,2% de los pacientes que recibieron la dosis de 50mg y fibrilación auricular en el 0,2%. Pese a que la incidencia de sequedad de boca fue menor en los pacientes tratados con mirabegrón que con tolterodina, se trata de un fármaco que no está exento de otros efectos adversos y, finalmente, el porcentaje de abandonos fue similar entre ambos grupos.

No se dispone de datos de seguridad más allá de un año y las mayores incertidumbres al respecto se concentran en torno a los efectos cardiovasculares y los grupos de población más vulnerables (como los ancianos). De este modo la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha solicitado en el Plan de Riesgos del producto la realización de un estudio postautorización para ampliar datos sobre estos aspectos.

Dado que no ha sido estudiado en pacientes con hipertensión grave ni en aquellos con antecedentes de prolongación del intervalo QT, no debería utilizarse en estos casos. En cuanto al potencial de interacciones, es necesario especial precaución cuando se administra junto con fármacos de estrecho margen terapéutico que sean metabolizados por el CYP2D6.

Hasta el momento, diferentes agencias evaluadoras europeas ya han realizado la evaluación de Mirabegrón y lo posicionan como una alternativa de segunda línea (NICE, MTRAC) o bien destacan la existencia de alternativas terapéuticas disponibles a un menor coste (SMC). En nuestro ámbito, Mirabegrón ha sido evaluado por el Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos con la conclusión final de que “No supone un avance terapéutico”.

La pauta habitual recomendada de mirabegrón es 50mg una vez al día por vía oral. En determinados pacientes con insuficiencia renal o hepática, mirabegrón requiere una reducción de dosis si se administra de manera concomitante con inhibidores potentes del CYP4A3. En estos casos, la dosis recomendada es de 25mg, dosis que no se encuentra comercializada en España. Se da la paradoja de que los comprimidos de 50mg comercializados no pueden partirse, ya que son de liberación controlada, por lo que actualmente es imposible realizar esta reducción de dosis.

En resumen, Mirabegrón es un nuevo fármaco que ha llegado con fuerza debido a su  mecanismo de acción, pero lo cierto es que la eficacia demostrada hasta el momento en los ensayos ha sido muy modesta.  Nuevamente, nos encontramos ante un nuevo fármaco con múltiples incertidumbres: ausencia de estudios comparativos frente a otras alternativas,  falta de datos de eficacia a largo plazo, incertidumbres sobre sus efectos cardiovasculares y las dudas inherentes a estar frente a una nueva molécula. Será necesario acumular una mayor experiencia de uso para establecer la efectividad real de mirabegrón en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

Entrada elaborada por Ana de Andrés y Àngels Hortelano

Dapagliflozina ¿Para quién?

whoEl pasado mes de diciembre se comercializó en España la dapagliflozina (Forxiga®), un nuevo antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La dapagliflozina es el primer fármaco de una nueva familia de antidiabéticos orales denominados inhibidores del co-transportador sodio glucosa 2 (SGLT-2). El siguiente medicamento de esta familia que se comercializará en nuestro país será la canagliflozina (Invokana®), que fue autorizada por la EMA el pasado 25 de noviembre y a la que se espera le seguirán otras moléculas del mismo grupo.

Los inhibidores de SGLT-2 introducen un cambio de paradigma en el manejo de la DM2, ya que lo que hasta ahora se consideraba un signo del mal control de la DM2, la glucosuria, se convierte precisamente en el objetivo del tratamiento. Su mecanismo de acción insulino-independiente, por bloqueo selectivo del SGLT-2 a nivel renal, inhibe la reabsorción de la glucosa filtrada que se excreta a través de la orina, lo que a su vez provoca una diuresis osmótica. De este modo, la eliminación renal de glucosa tiene un efecto sobre el control glucémico y un modesto efecto sobre el peso por la pérdida calórica que comporta.

La dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en asociación con otros hipoglucemiantes incluyendo la insulina, si bien sólo está financiada por el Sistema Nacional de Salud -previo visado de inspección- en combinación con metformina en pacientes que no toleran o en los que están contraindicadas las sulfonilureas.

Varios organismos internacionales han revisado su papel en la terapéutica, como por ejemplo: London New Drugs Group, MTRAC, NPS australiano y Australian Prescriber. En general, podemos destacar que dapagliflozina cuenta con un extenso programa de desarrollo clínico en el que se estudió su eficacia tanto en monoterapia como añadida a diferentes antidiabéticos orales (ADO) o a insulina y que la duración de estos estudios fue de 24 a 52 semanas. En los ensayos clínicos, la dapagliflozina mostró una diferencia en lareducción de la HbA1c respecto a placebo, que osciló entre el 0,5 y el 0,7% así como una pérdida de peso entre 1 y 2,2 kg. En el único estudio -de no inferioridad- en el que dapagliflozina, asociada a metformina, se comparó directamente con otro ADO (glipizida) la reducción de la HbA1c observada fue similar.

A pesar de que en los estudios se encontró una ligera disminución de la presión arterial sistólica (1-5 mm Hg), que se atribuye a la diuresis y la eliminación de sodio, es importante destacar que este efecto parece insuficiente para que dapagliflozina pueda sustituir al tratamiento antihipertensivo en pacientes diabéticos con hipertensión arterial.

En cualquier caso, antes de iniciar un tratamiento con dapagliflozina conviene tener en cuenta los siguientes aspectos:

  1. La dapagliflozina ha demostrado reducciones de la HbA1c similares, pero no superiores, a otros ADO y una modesta reducción del peso. Sin embargo, desconocemos el beneficio real en términos de reducción de la morbimortalidad.
  2. La actividad de dapagliflozina depende íntegramente de la función renal. Por tanto, no es eficaz en pacientes con una función renal alterada y su uso está contraindicado en pacientes con FG< 60ml/min/1,73 m2. Esta circunstancia obliga a evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento, anualmente y cada vez que se inician otros medicamentos o en presencia de situaciones clínicas que puedan alterarla.
  3. La dapaglifozina es un nuevo medicamento y, como tal, de momento desconocemos su perfil de seguridad a largo plazo. En este sentido la mayor incertidumbre está relacionada con los efectos pueda tener sobre el sistema genitourinario. Tal y como era de esperar por su mecanismo de acción, en los ensayos clínicos el efecto adverso más frecuentemente notificado fueron las infecciones genitourinarias.A pesar de que éstas eran de carácter leve y se resolvieron con el tratamiento estándar, se desconocen las consecuencias de las recurrencias a largo plazo. Por otra parte, preocupa el incremento de cáncer de vejiga, ya comentado en una entrada anterior de este blog. Por este motivo, está contraindicada su asociación con pioglitazona, fármaco también bajo sospecha de incrementar este tipo de cáncer.

Teniendo presentes los aspectos anteriormente comentados, y considerando sólo la indicación financiada a cargo del Sistema Nacional de Salud, nos preguntamos ¿qué pacientes se podrían beneficiar más del tratamiento con la asociación de metformina y dapagliflozina?

  • ¿Los pacientes con insuficiencia renal? No, tal como se ha comentado anteriormente, precisamente la eficacia de la dapagliflozina se ve comprometida en esta población.
  • ¿Las personas de edad avanzada? No, la utilización de dapagliflozina no se recomienda en personas mayores de 75 años debido a la limitada experiencia del medicamento en esta población. Hay que recordar además que, en esta población, con frecuencia la función renal está disminuida.
  • ¿Los pacientes con un elevado riesgo de hipoglucemias? Teóricamente podrían beneficiarse, pero hay que tener en cuenta que, en ese caso, generalmente estamos hablando de personas de edad avanzada.
  • ¿Los pacientes con sobrepeso? Es una posibilidad, pero se ha tener en cuenta que la pérdida de peso es discreta, y que además sólo se produce en caso de que la pérdida de glucosa por la orina no se compense con un incremento de la ingesta.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, el lugar en la terapéutica de la dapagliflozina es, de momento, bastante limitado, ya que no aporta mejoras en eficacia o seguridad y disponemos de otras alternativas con una mayor experiencia de uso.

Entrada elaborada por Laura Diego y Àngels Pellicer

No hay dos sin tres… también en los análogos del GLP-1

Una entrada reciente de este blog revisaba los nuevos antidiabéticos comercializados en nuestro país en los últimos meses. En esta ocasión, analizamos con más profundidad uno de ellos, lixisenatida, que pertenece al grupo de los análogos del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), junto a exenatida y liraglutida. Estos fármacos son agonistas de los receptores GLP-1 y estimulan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón de forma dependiente de la glucosa; además, enlentecen el vaciado gástrico.

Las recomendaciones más recientes sobre el lugar en terapéutica de los análogos del GLP-1, tanto en el ámbito nacional (Cataluña, Andalucía), como en el internacional (la revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. Estas guías, recomiendan su utilización en triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona, como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30-35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras comorbilidades relacionadas con la obesidad. El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).

En el caso de lixisenatida, según su ficha técnica está indicada en el tratamiento de la DM tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. Sin embargo, para su financiación por el Sistema Nacional de Salud se requiere visado previo de inspección, quedando su uso restringido para aquellos pacientes con IMC mayor de 30 kg/m2.

Los estudios principales de su programa de desarrollo (denominado GetGoal) evalúan la eficacia de lixisenatida en pacientes adultos con DM tipo 2 de al menos un año de evolución, no adecuadamente controlados (HbA1c entre 7 y 10%) y con diversos tratamientos previos: metformina en monoterapia, metformina ± sulfonilurea, sulfonilurea ± metformina, pioglitazona ± metformina, insulina basal ± metformina, insulina basal ± sulfonilurea, o insulina basal + metformina ± pioglitazona.

Todos son ensayos doble ciego y controlados con placebo, salvo un ensayo abierto de comparación con exenatida. La variable principal es una variable subrogada, la reducción de HbA1c estudiada durante un corto periodo de tiempo, 24 semanas. En este plazo se alcanzan reducciones absolutas de HbA1c entre -0,71% y -0,92%, y una reducción respecto a placebo de -0,32% a -0,88%. Sin embargo, algunos de estos estudios incluían poblaciones asiáticas, bien en su totalidad o en distintos porcentajes (45%, 22% o 17%), lo que puede afectar a la validez externa de los resultados, ya que en estas poblaciones el efecto hipoglucemiante es mayor. Además, la respuesta al placebo en la variable principal era superior a la observada en otros ensayos clínicos con fármacos antidiabéticos, lo que dificulta la evaluación del efecto de lixisenatida. Y por otro lado, las reducciones absolutas obtenidas apenas alcanzan el criterio de continuación de tratamiento propuesto por el NICE.

La comparación con exenatida de administración diaria se efectuó en un estudio abierto en pacientes tratados con metformina en monoterapia pero con mal control glucémico, y tenía como objetivo demostrar la no inferioridad de lisixenatida frente a exenatida, con un margen predefinido de una diferencia del 0,4% en la reducción de HbA1c. Sin embargo, la EMA en sus directrices actuales para la investigación clínica de antidiabéticos recomienda el valor de 0,3% para el margen de no inferioridad en este tipo de estudios. Atendiendo a los resultados del estudio (0,17%; IC95% 0,033 a 0,297), y considerando el margen de no inferioridad de 0,3% y el análisis por protocolo (límite superior del IC95% 0,315), la EMA concluye que la no-inferioridad de lisixenatida frente a exenatida no ha sido consistentemente demostrada.

El perfil de efectos adversos de lixisenatida es similar al de otros análogos del GLP-1: efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), cefalea e hipoglucemia en combinación con sulfonilurea y/o insulina basal. En la comparación con exenatida, las náuseas (24% vs. 35%) y la hipoglucemia sintomática (2,5% vs. 7,9%) fueron menores con lixisenatida. La reducción en el peso corporal fue más pronunciada con exenatida que con lixisenatida (-3,98 vs. -2,96 kg, respectivamente).

Por otra parte, el uso de análogos del GLP-1 se ha asociado con riesgo de pancreatitis aguda. Este riesgo puede ser pequeño, pero la duración de los ensayos es muy corta para valorarlo adecuadamente. El desarrollo de pancreatitis puede estar relacionado con el mecanismo de acción de estos fármacos, por lo que está incluido como un importante riesgo potencial en el plan de gestión de riesgos de lixisenatida. Para resolver las incertidumbres sobre este aspecto de la seguridad a largo plazo, será necesario esperar a los resultados de diferentes estudios en marcha o planificados. Otros riesgos potenciales incluidos en su plan de gestión de riesgos son las reacciones de hipersensibilidad e inmunogenicidad y los efectos sobre la frecuencia cardiaca y sobre el tiroides.

No se han publicado estudios que evalúen la eficacia de lixisenatida para disminuir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la DM tipo 2, que es el objetivo final del tratamiento farmacológico, pero está en marcha un estudio de gran tamaño (6.000 pacientes) para evaluar su impacto sobre los episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio fatal, ictus no mortal, y hospitalización por angina inestable). En septiembre de 2013, poco después de iniciar la comercialización de lixisenatida en Europa, el laboratorio retiró la solicitud de autorización ante la FDA, en EEUU, a la espera de disponer de los resultados finales de este estudio y evitar así la divulgación de datos provisionales incluidos en dicha solicitud, que podrían poner en peligro la integridad del estudio. Se espera conocer sus resultados en enero de 2015.

En resumen, lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más, el tercero, que ha mostrado ser más eficaz que placebo para disminuir a corto plazo una variable subrogada de control de la DM tipo 2, pero todavía sin datos sobre si este efecto se traduce en una mejora en la salud de los pacientes diabéticos o en una disminución de su mortalidad. Sólo ha sido comparada con exenatida (en terapia doble asociada a metformina) y no está claramente demostrado que sea no inferior a ella, pero sí se observó una reducción de peso menor y también menor incidencia de náuseas e hipoglucemia. Los datos sobre su seguridad a largo plazo son muy limitados y existen incertidumbres en relación con sus efectos adversos sobre el páncreas, tiroides, sistema inmunitario y acerca de los efectos cardiovasculares. Tampoco aporta ventajas en lo relativo a la pauta de administración (administración subcutánea, una vez al día en relación con las comidas) ni en el coste. Con todo ello, y recordando el lugar en terapéutica que reservan a los análogos del GLP-1 las guías de práctica clínica mencionadas al principio de esta entrada, podemos concluir que lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más y que, como tal, debe situarse en la tercera línea de tratamiento de la DM tipo 2.

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-Para ampliar información: Informe de evaluación de lixisenatida. Comité de evaluación de nuevos medicamentos de atención primaria de Euskadi (actualización del 25 de febrero de 2014).

Entrada elaborada por Carmen Labarta Mancho