Nuevos anticoagulantes orales: ¿Una peligrosa carrera por salir al mercado donde todo vale?

 

starting-linePasados unos meses tras la polémica que suscitó un artículo del BIT de Navarra del pasado año sobre los anticoagulantes titulado “Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización”, hemos considerado oportuno publicar un resumen que elaboró para este BLOG su autor Juan Erviti.

Una vez autorizados dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán se ha tenido conocimiento de múltiples irregularidades en esta carrera por salir al mercado de la fibrilación auricular.

El dabigatrán salió al mercado con la ventaja de que no era necesario  monitorizar sus niveles plasmáticos. Sin embargo, no está claro que sea así y es posible que sea pertinente hacerlo. En la actualidad hay una preocupación sobre un potencial incremento de las hemorragias con dabigatrán respecto a warfarina. El empleo de dosis fijas de dabigatrán implica un riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas, especialmente en pacientes mayores y con una función renal variable.  Además, no se puede descartar un ligero aumento del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso de dabigatrán.

El rivaroxabán fue aprobado en fibrilación auricular por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, quienes entendían que el ensayo ROCKET-AF no aporta información suficiente ni de calidad como para demostrar la no inferioridad frente a warfarina. Además, la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía en este ensayo, junto a las continuas modificaciones del plan de análisis estadístico, generan desconfianza sobre la veracidad de la información ofrecida. Por otro lado, se ha sabido que en el ensayo ROCKET-AF muchos de los dispositivos utilizados para medir el INR en los pacientes con warfarina tenían un error en el software que producía una lectura más baja que el dato real. Se recibieron 18.924 quejas por mal funcionamiento de las máquinas, que incluyeron 14 casos graves. Esto llevó a sobredosificar a los pacientes con warfarina y a aumentar innecesariamente el riesgo de sangrado. Ello significa que, en comparación con warfarina, el rivaroxabán probablemente presente un riesgo de sangrado mayor que el publicado en el ensayo ROCKET-AF. Recientemente se ha publicado un artículo en el BMJ en el que se demuestra que las dos compañías implicadas en el desarrollo del ensayo eran conocedoras del mal funcionamiento de los dispositivos y ocultaron esa información a la FDA.

Respecto al apixabán, la constancia de falsificación de los datos en las inspecciones realizadas por la FDA pone en cuestión la veracidad de la información del ensayo ARISTOTLE, más aún cuando ninguno de los datos falsos detectados fue eliminado para el análisis final.

El desarrollo del edoxabán se inició con un ensayo en fase II denominado PRT-018. En este estudio la warfarina estaba claramente infradosificada, ya que el 40,5% de los pacientes tenían un INR<2,0 y un 9,3% presentaban INR>3,0. Es decir, solo el 50,2% de los pacientes con warfarina estaban dentro del rango. Al estar infradosificada la warfarina en este ensayo, las dosis de edoxabán elegidas para el ensayo fase III ENGAGE-AF también estaban infradosificadas. La mayor preocupación para los revisores de la FDA es que en el ensayo ENGAGE-AF se observó una menor eficacia del edoxabán en la prevención del ictus isquémico (a ambas dosis) en los pacientes que tenían función renal normal.

Los revisores de la FDA propusieron dos opciones: NO aprobar el edoxabán e instar a la compañía a que realice un ensayo con dosis adecuadas del medicamento, o bien, aprobar un uso restringido de edoxabán a pacientes con enfermedad renal leve o moderada, prohibiendo su uso a pacientes con función renal normal. Sin embargo, los responsables de la FDA, a pesar de la opinión de sus propios técnicos, aprobaron el edoxabán sin restricción alguna. En resumen, los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la comercialización de los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos. No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de estos fármacos frente a warfarina en fibrilación auricular. Esta situación nos hace plantearnos dos reflexiones que nos inducen a la preocupación. Por un lado, la falta de compromiso de los laboratorios farmacéuticos comercializadores de estos medicamentos con el cumplimiento de los procedimientos adecuados en la realización y análisis de los ensayos clínicos y por otro, la falta de rigurosidad de las agencias reguladoras en cuanto a la valoración de las deficiencias graves de los ensayos que se presentaron para la autorización de estos anticoagulantes.

En los últimos años ha habido una presión social creciente para que las agencias reguladoras hagan públicos los datos completos de los ensayos clínicos para garantizar la transparencia y así ofrecer información veraz. En este sentido, la EMA se comprometió a hacer público el Clinical Study Report (CSR) de los nuevos medicamentos que se vayan autorizando a partir de octubre de 2016. Se trata de la información completa suministrada a las agencias reguladoras sobre un nuevo medicamento y que puede contener decenas de miles de páginas, en contraposición a la información publicada en los artículos científicos que suele ocupar tan solo unas 10-12 páginas para cada ensayo clínico.  El 20/10/2016 la EMA anunció que los CSRs de dos nuevos fármacos (carfilzomib y lesinurad) ya están públicamente disponibles. Los CSRs que se vayan publicando podrán consultarse en un portal de la EMA específico.

Este es un hecho que debería cambiar la perspectiva de los farmacéuticos de atención primaria y de todos los profesionales del mundo de la evaluación de medicamentos. Se abre la posibilidad de acceder a mucha más información sobre los nuevos medicamentos y sería muy importante exprimirla al máximo. Para ello, es necesario que los responsables del SNS y Universidades sean conscientes de que se abre un mundo nuevo ante nosotros y que sería conveniente asignar recursos (o redistribuirlos), de modo que se pueda evaluar sistemáticamente la información de los CSRs para tener un conocimiento más real y profundo de los medicamentos respecto a lo que tenemos ahora. Por otro lado, los profesionales de la evaluación de medicamentos tienen un recurso importante nuevo ante ellos y será necesario formarse y reorganizar el trabajo para abordar este atractivo reto que tenemos entre manos.

 

Entrada elaborada por Juan Erviti. Farmacéutico de Atención Primaria en la Sección de Evaluación, Asesoría del Medicamento e Investigación.

El autor trabaja actualmente en Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene por qué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

 

PROA en Atención Primaria: 3, 2, 1…¡ya!

shutterstock_137488031Los programas de optimización de antibióticos (PROA), inicialmente desarrollados en los hospitales como medida para optimizar el tratamiento en procesos infecciosos, están siendo objeto de un gran impulso en Atención Primaria, con el fin de minimizar la presión antibiótica que lleva a la selección de bacterias resistentes en este ámbito.

Debido a la complejidad de los sistemas sanitarios, las posibilidades de disponer de recursos y las características particulares de cada organización, no existe un único modelo de PROA. Éste deberá adaptarse a la realidad local y asegurar su implantación entre todos los profesionales. España es uno de los países europeos con mayor consumo de antimicrobianos y mayores tasas de resistencias bacterianas. Por lo tanto, independientemente de las circunstancias locales, los PROA deberían centrarse en los siguientes objetivos:

  • Disminuir la prescripción global de antimicrobianos mediante la disminución de tratamientos innecesarios. Ésta es la principal contribución de la Atención Primaria para frenar el aumento de las resistencias bacterianas.
  • Reducir la prescripción de antibióticos de amplio espectro. En nuestro país (datos de la red ESAC), el antibiótico más prescrito es la amoxicilina-clavulánico (40% de todas las DDD), además de un no despreciable 10% de prescripción de fluorquinolonas. El espectro de acción de estos antibióticos es excesivamente amplio e innecesario para cubrir la mayoría de las infecciones que tratamos en nuestro medio. Éstas son mayormente producidas por estreptococos (Streptococcus pyogenes, 100% sensible a penicilina; Streptococcus pneumoniae, con una alta sensibilidad a amoxicilina) y Escherichia coli (altamente sensible a fosfomicina). Estos antibióticos deberían suponer la mayoría de las prescripciones en pacientes con sospecha de infecciones producidas por estos microorganismos.

 

Nuestra experiencia

En el marco del Sistema Sanitario Público de Andalucía, desde 2014, las actividades destinadas a mejorar el uso de los antibióticos se enmarcan dentro del Programa Integral de Prevención, Control de las Infecciones relacionadas con la Asistencia Sanitaria y Uso Apropiado de los Antimicrobianos (PIRASOA). Se trata de un programa con apoyo institucional que involucra a todos los profesionales de ambos ámbitos asistenciales. Sus objetivos están incluidos en los Contratos Programa con el Servicio Andaluz de Salud.

PIRASOA es un programa meramente formativo. Las asesorías clínicas sobre tratamientos reales, valoradas según la concordancia con las recomendaciones de la guía de terapéutica antimicrobiana de referencia, son la actividad nuclear del programa. La disponibilidad de una plataforma común de recogida de datos permite la monitorización continua de indicadores de calidad de la prescripción de antibióticos y los datos locales de resistencias bacterianas. Los Farmacéuticos de Atención Primaria son una pieza clave de los equipos PROA, como responsables de varias de las actividades y, en ocasiones, como coordinadores.

Los resultados preliminares dos años tras la implantación, provienen de un estudio cuasi-experimental antes-durante la intervención, realizado en 214 Centros de Salud (1.093 médicos) que atienden a una población de 1.939.295 habitantes en las provincias de Sevilla y Huelva. Se realizó un análisis de series temporales consecutivas en periodos trimestrales desde enero de 2012 a septiembre de 2015, utilizándose la prueba U de Mann-Whitney para detectar diferencias entre las tasas de consumo de distintos antibióticos: amoxicilina y amoxicilina-clavulánico como indicadores de tratamiento en infección respiratoria y ciprofloxacino y fosfomicina en infección urinaria.

La tasa global de prescripción de antibióticos fluctuó en el periodo analizado, observándose una disminución inicial en los trimestres tras el inicio del programa respecto a los del año anterior, seguido de un aumento en el primer trimestre de 2015 debido a la gran incidencia de la gripe estacional ese año, retomando la tendencia descendente en los trimestres posteriores. Las tasas de consumo de amoxicilina-clavulánico y ciprofloxacino mostraron una tendencia descendente y las de amoxicilina y fosfomicina ascendente, de manera que las diferencias entre la tasa de amoxicilina-clavulánico frente a amoxicilina y la de ciprofloxacino frente a fosfomicina disminuyeron durante la intervención de una manera estadísticamente significativa.

 

Es pronto para extraer conclusiones sobre el impacto de un programa de tal calibre y del que se esperan grandes beneficios a largo plazo. Sin embargo, los resultados preliminares son alentadores, con una reducción muy marcada de la prescripción de antibióticos de mayor impacto ecológico.

Por lo tanto, la implantación de PROA multifactoriales en Atención Primaria se señala como una medida eficaz para incorporar mejoras en el perfil de uso de antibióticos mantenidas en el tiempo.

 

Entrada elaborada por Rocío Fernández Urrusuno, Farmacéutica de Atención Primaria, basada en la comunicación oral “CAMBIOS EN EL PERFIL DE PRESCRIPCIÓN TRAS LA IMPLANTACIÓN DE UN PROGRAMA INSTITUCIONAL DE OPTIMIZACIÓN DE USO DE ANTIBIÓTICOS EN ATENCIÓN PRIMARIA” de R. Fernández Urrusuno, G. Peñalva Moreno, L. Carrión Domínguez, M. Aljama Alcántara, I. Pajares Bernardo de Quirós, E.N. Equipo PIRAOS FIS,  que fue galardonada con el segundo premio a la mejor comunicación oral en el pasado Congreso de la SEFAP (Granada, octubre 2016)

La autora trabaja actualmente en el Servicio de Farmacia del Distrito Aljarafe-Sevilla Norte (UGC Farmacia Atención Primaria de Sevilla). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

 

Mejorar el tratamiento de la osteoporosis: Un programa pionero con más de 10 años de vida.

osteoporosisEn la entrada de esta semana presentamos la experiencia de un programa iniciado en la Comunidad de Madrid hace ya 10 años. El objetivo, desde el principio, ha sido doble, por un lado prevenir la primera fractura osteoporótica y por otro, evitar la utilización inadecuada de recursos tanto diagnósticos como farmacológicos. Esto implicaba crear un modelo que  cuantificara el riesgo de fractura, para adecuar la intervención al grado de riesgo; evitando la utilización de medicamentos en mujeres de bajo riesgo que no obtendrían beneficio del mismo, pero que estarían expuestas a sus potenciales efectos adversos. Efectos adversos que, como queda reflejado por las alertas de la Agencia, son importantes.

 

¿Cómo lo hicimos?

En primer lugar se formó un grupo de trabajo muy activo, coordinado por la Dirección de Farmacia, que ha sido el promotor de todas las actividades realizadas. El núcleo del grupo está integrado por reumatólogos, médicos de familia, epidemiólogos y farmacéuticos de atención primaria (FAP); también han participado ginecólogos, internistas y traumatólogos.  Las primeras recomendaciones se publicaron en 2007 y rompían con dos conceptos muy arraigados: menopausia = osteoporosis y T-score < -2.5 DE = tratamiento.  En el momento actual, en el que se ha extendido la utilización del  FRAX, no nos resulta extraño oír hablar de la valoración del riesgo de fractura, pero en 2007, éste fue uno de los primeros documentos en el que se  proponía tratar según el riesgo de fractura.

En 2015 se han actualizado las recomendaciones: se incluyen los nuevos medicamentos, las alertas de seguridad y se mejora el modelo de valoración del riesgo de fractura de cadera. Nuestro modelo, utiliza datos de incidencia de fractura de cadera de las mujeres de Madrid y se ha modificado la forma de incluir de la densitometría, cambiando el T-score por el Z-score  en la valoración del riesgo. Se ha diseñado una “calculadora” la cual proporciona una estimación del riesgo de fractura de cadera a los 10 años, basada en: la edad, factores de riesgo clínicos y, en caso necesario, el valor de Z-score en cuello femoral, que además   recomienda qué hacer respecto al tratamiento.

Otro de los aspectos claves era conseguir que los médicos incorporaran las recomendaciones  en su práctica asistencial. Para ello, se ha desplegado un ambicioso programa con diferentes modalidades de formación (cursos presenciales u on-line, jornadas, sesiones de video-colaboración, sesiones en los centros impartidas por los FAP), a las que han acudido  más de 3.000 profesionales. Además de la “calculadora de riesgo”, se han incluido ayudas en los sistemas de prescripción y se han incorporado indicadores de utilización de fármacos en mujeres de bajo riesgo en los contratos programa.

 

Y con todo esto…. ¿qué hemos conseguido?

Desde 2008 se ha reducido en más de un 75% la tasa de mujeres de menor riesgo de fractura que reciben tratamiento, que a priori son las que menos se van beneficiar, sin que se haya incrementado la incidencia de fracturas de cadera.  Por otro, lado el “pico” de prescripción se ha desplazado 10 años: en 2008 el grupo de edad que más mujeres estaban siendo tratadas era el de 60-64 años, mientras que en 2015 era el de mujeres entre 70 y 74 años.

Para conseguir estos resultados  se ha movilizado a muchos profesionales a los que hay que agradecer su esfuerzo. El futuro es seguir trabajando en la misma línea, proporcionar más información dirigida a las mujeres e intentar estimar el número de efectos adversos que se han evitado y compararnos con otras CCAA.

 

Esta entrada ha sido escrita por Marta Alcaraz Borrajo, Farmacéutica de Atención Primaria de Madrid, basada en el póster: “PROGRAMA DE ADECUACIÓN DE LA PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS PARA LA OSTEOPOROSIS PRIMARIA EN MUJERES DE LA COMUNIDAD DE MADRID” de Jamart Sánchez L, Alcaraz Borrajo M, Isasi Zaragoza C, López García-Franco A, Vázquez Díaz M, Pérez Cayuela P que fue galardonado con el primer premio al mejor póster en el pasado Congreso de la SEFAP (Granada, octubre 2016)

Tres recursos prácticos para desprescribir

Various pills and capsules in containerLa sobreactuación terapéutica se reconoce como un problema ampliamente extendido en nuestra sociedad y trae como consecuencia el sobretratamiento y la polimedicación inapropiada. En contraposición aparece el concepto de la desprescripción, de la que hemos hablado en varias ocasiones en este blog, entendida como la retirada de medicamentos en un intento de reducir efectos adversos y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Con el nuevo año llegan nuevos propósitos y con ellos varios artículos que debaten y presentan propuestas para abordar y paliar, en la medida de lo posible, estas cuestiones. El Lancet en su serie Right Care  recoge una colección de artículos de referencia sobre este movimiento en la que varios expertos debaten sobre los daños que el sobreuso provoca en los pacientes y los sistemas sanitarios. Por otra parte el European Journal of Hospital Pharmacy dedica el número del mes de enero a la desprescripción, abordada desde diferentes perspectivas (atención primaria, paciente, equipos mutidisciplinares, etc). Este número especial recopila también una revisión de las guías estructuradas para desprescribir además de varios casos y editoriales en los que, entre otros temas, se pone de manifiesto las dificultades y los retos que plantea la desprescripción en poblaciones especiales como los pacientes con multimorbilidades o en los ancianos frágiles.

La desprescripción está adquiriendo un gran protagonismo en los últimos tiempos aunque la realidad es que a día de hoy se dispone de escasas herramientas que ayuden y asistan a los clínicos a iniciar el proceso de desprescripción. Dado el interés que suscita este tema hemos seleccionado tres herramientas desarrolladas en otros países que, por su utilidad,  a nuestro juicio conviene conocer.

 

  1. Primary Health Tasmania

Esta web Australiana recopila una serie de recursos para dar soporte a la desprescripción. Se trata de 18 fichas descargables en formato PDF que abordan información general así como estrategias para la retirada de determinados grupos terapéuticos o medicamentos en concreto. Las fichas son un excelente recurso por ser sintéticas, visuales y contener información valiosa bien estructurada.

 

  1. MedStopper

Es una herramienta on-line diseñada para ayudar a los profesionales sanitarios a valorar qué medicamentos priorizar en la desprescripción y la evidencia relacionada. Se trata de una aplicación interactiva en la que se introduce el binomio medicamento- indicación del plan de medicación del paciente y propone con qué medicamentos sería preferible comenzar la desprescripción. Además indica cuáles son los posibles efectos adversos de la retirada y ofrece recomendaciones específicas para llevarla a cabo. En este momento cuenta con información, consensuada con un panel de expertos, de más de 400 medicamentos agrupados en aproximadamente 80 categorías.

Esta iniciativa, liderada por James McCormack,  profesor de la  Universidad de British Columbia a quien entrevistamos en este blog, ha sido ampliamente difundida  y recientemente ha recibido financiación pública con el objetivo de estudiar y validar la herramienta.

 

  1. Deprescribing

Es una web desarrollada por la Canadian Deprescribing Network que dispone de guías y algoritmos sobre varios grupos terapéuticos (IBP, benzodiacepinas, sulfonilureas y antipsicóticos). Complementa esta información con trípticos informativos para pacientes y enlaces a otras organizaciones con intereses similares. Parece además, según comentan en su web, que en breve dispondrán de instrumentos de ayuda a la toma de decisiones.

Son muy activos en twitter, por lo que conviene seguir su cuenta para estar al día de iniciativas, recursos y publicaciones de todo el mundo relacionadas con la desprescripción.

 

Con el tiempo, sería deseable disponer de más recursos prácticos para la desprescripción. ¿Conocéis otras herramientas? ¿Son útiles? ¿Cuál consideráis imprescindible? Compártelas con nosotros en los comentarios.

 

Entrada elaborada por Laura Diego.

El autor trabaja actualmente en el Centre d’Informació de Medicaments de Catalunya (CedimCat). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

 

 

Patologías del artículo científico: a propósito del azúcar

libro-blanco Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso obvio y rotundo que a menudo acude a mi memoria. Y es que, ciertamente, “… en este mundo hay mucha confusión …”. No soy el único obsesionado con ella. El añorado neurólogo y escritor Oliver Sacks la citó en uno de sus títulos ya clásicos. También los bioestadísticos tratan de gestionarla a través de sus conocidas variables. E incluso se recuerdan famosos que han sentido el poder confundidor de factores tan cotidianos como la mismísima noche. Así pues, en este mundo abunda la confusión, lo que incluye de forma inevitable al proceloso mundo de la literatura científica.

Tampoco del organismo humano puede decirse que sea un dechado de claridad. Siempre persiguiendo delicados equilibrios (del hídrico al postural, del ácido-base al mental) constantemente amenazados a izquierda y derecha por ese tenaz enemigo del orden que los físicos llaman entropía y los clínicos enfermedad. De este modo, una percepción equilibrada de la alimentación perdería su estatus no sólo por el rechazo sistemático presente en la anorexia, sino también por la ingestión compulsiva que caracteriza a la bulimia. Un ejemplo de dualidad, entre tantos otros, con que acostumbramos a clasificar nuestro estado de salud, léase hiper/hipo-tensión, leucocitosis/leucopenia, hipertricosis/alopecia…

Los artículos científicos comparten la característica, al menos hasta la fecha, de ser planificados, elaborados y publicados por personas de carne y hueso, lo cual les hace de algún modo partícipes de nuestra propia naturaleza, con sus glorias y villanías, sus equilibrios precarios y sus acechantes desórdenes patológicos, unas veces por defecto, otras por exceso. Analicemos pues, brevemente, dos casos clínicos de artículos científicos ligados al ámbito de la diabetes. Ambos presentan preocupantes signos de alarma, precisando de un cuidadoso juicio clínico con adecuado tratamiento.

CASO 1. El informe principal del ensayo EMPA-REG OUTCOME se publicó en septiembre de 2015 en The New England Journal of Medicine, presentando resultados muy llamativos. En pacientes diabéticos mal controlados y con enfermedad cardiovascular establecida, la adición de empagliflozina al tratamiento antidiabético habitual mostró frente a placebo una reducción relativa del riesgo del 14% [HR=0,84 (IC95% 0,74-0,99)] en la variable combinada principal (muerte cardiovascular + infarto e ictus no fatales). Así mismo, se comunicaron resultados positivos en otras variables secundarias o exploratorias, tales como hospitalización por insuficiencia cardiaca, mortalidad global y mortalidad cardiovascular.

Con la información del artículo científico como situación de partida, BIT Navarra inició una investigación que permitiera calibrar el verdadero alcance y fiabilidad de sus conclusiones. El primer objetivo fue tratar de acceder al Clinical Study Report, el informe completo del estudio. Para ello se contactó con la Agencia Europea del Medicamento y con una plataforma de cesión de datos vinculada al fabricante. Por desgracia, ambos intentos resultaron completamente infructuosos.

En un segundo momento se procedió a analizar el contenido del protocolo y material suplementario del artículo, además de otras fuentes. Este trabajo puso de manifiesto varios aspectos destacables: 1) Los conflictos de interés no se limitaban a los declarados por los investigadores del ensayo, sino que alcanzaban al máximo responsable del Data Monitoring Committee, organismo a priori independiente. 2) La necesaria confidencialidad del análisis intermedio de los datos del ensayo, utilizado por la FDA para la autorización de empagliflozina, fue violada gravemente. 3) Tanto el protocolo como el plan de análisis experimentaron cambios relevantes a lo largo del desarrollo del ensayo, algunos de los cuales repercutieron de forma decisiva en la significación estadística del resultado principal. 4) Los beneficios hallados con empagliflozina en la población completa del ensayo no se observaron en los pacientes reclutados en Europa y Norteamérica, precisamente las regiones más similares a nuestro entorno. 5) La superioridad estadística encontrada se reveló poco robusta a la vista de los análisis de sensibilidad publicados, y en modo alguno podría interpretarse como superioridad clínica demostrada. Por otro lado, el diseño adaptativo escogido para el ensayo presenta múltiples inconvenientes.

Juicio clínico: Articupenia, enfermedad insidiosa caracterizada por déficit o sesgo importante de información en el artículo principal de un ensayo.

Tratamiento propuesto: Dosis única de investigación independiente, rigurosa y transparente.

CASO 2. Un equipo de revisores Cochrane identificó 8 artículos potencialmente elegibles para ser incluidos en su revisión, liderados por un mismo investigador. Al ser analizados en detalle, se descubrió que en realidad procedían de sólo dos estudios, motivo que condujo a retractar los otros seis artículos duplicados. Ante la falta de colaboración por parte del responsable y con objeto de descartar la existencia de un fraude más amplio, en una segunda etapa se valoró el conjunto de la producción científica de dicho autor, entre los más prolíficos a nivel mundial en el ámbito clínico de la diabetes.

Con fecha 20/09/2015 se identificaron en PubMed 86 ensayos clínicos liderados por este investigador, la mayor parte con antidiabéticos, de los cuales 47 (54,7%) mostraron fuertes indicios de publicación duplicada (provendrían de sólo 17 estudios reales). Las 26 revistas afectadas, vinculadas a 10 editoriales diferentes, fueron informadas inmediatamente. Un año más tarde, el balance provisional es de 14 artículos ya retractados o en proceso de corrección.

Juicio clínico: Articucitosis, infección del artículo que provoca su replicación descontrolada según los patrones de crecimiento tumoral.

Tratamiento propuesto: Bolus intravenoso de investigación independiente, rigurosa y transparente, con dosis diarias elevadas de adecuados estándares éticos. El tratamiento se recomienda ‘para toda la vida’.

Canta Manu Chao, en su justamente celebrado álbum ‘Clandestino’, un verso rotundo pero nada obvio que a menudo acude a mi memoria: “… todo es mentira en este mundo …“. Por el momento negaremos la mayor aunque, bien mirado, será prudente dejar todas las opciones abiertas. Ya saben, en este mundo hay demasiada confusión.

 

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández. Coordinador de Investigación en Farmacoterapia.

El autor trabaja actualmente en el Servicio Navarro de Salud – Osasunbidea. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional

Carta a los Reyes Magos

Para empezar el nuevo año os presentamos un post con 2 deseos de año nuevo relacionados con los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y con los corticoides inhalados.

cartaEl año que se acaba ha seguido ofreciéndonos noticias sobre problemas relacionados con el excesivo consumo de los IBP. A los ya consabidos efectos adversos sobre las fracturas o la hipomagnesemia que ya comentamos hace algunos años en este mismo blog, tenemos que añadir nuevos problemas relacionados esta vez con la demencia.

A principios de año se publicó un nuevo estudio de cohortes en el cual se observaba un riesgo de demencia superior en los pacientes de 75 años que toman IBP de forma habitual tal y como expresan en el editorial que acompaña el artículo, a pesar de que se trata de un estudio epidemiológico, realizado a partir de una base de datos y que puede estar sujeto a factores de confusión u otras limitaciones, existen varios factores que favorecen la plausibilidad de esta hipótesis: los IBP pueden cruzar la barrera hematoencefálica e influir en la producción de beta-amiloide o pueden reducir los niveles de vitamina B12 y otros nutrientes que se relacionan con un incremento del riesgo de demencia.

Todavía debe investigarse mucho sobre esta posible asociación pero parece que el abuso de los IBP ha propiciado la aparición de estos efectos adversos emergentes y otros que vendrán: ictus? RCV?, etc.

A pesar de todo esto, España lidera el consumo de antiulcerosos en la Unión Europea con 120,7 DHD (la media para el conjunto de los países europeos es de 71,4 DHD).

Como deseo de año nuevo, nos gustaría que se moderase la utilización de los IBP y que nuestro país dejara de ser líder en su consumo.

En segundo lugar, según informa el Informe Anual del Sistema Nacional de Salud 2015, los medicamentos para el tratamiento del asma y EPOC son el subgrupo que mayor importe facturó en 2014, con 508,9 millones de euros.

Las asociaciones de corticoides y beta adrenérgicos de larga duración inhalados siguen siendo unos de los medicamentos más utilizados en el tratamiento de la EPOC aunque deberían reservarse únicamente en pacientes con EPOC moderado a grave y múltiples exacerbaciones.

La utilización de corticoides inhalados se ha relacionado también con el aumento de riesgo de neumonías sobre todo en pacientes que presentan otros factores de riesgo como tabaquismo, edad avanzada, índice de masa corporal

Durante 2016 se ha publicado el estudio FLAME que comparaba el tratamiento con la combinación indacaterol-glicoprirronio frente a salmeterol-fluticasona en pacientes EPOC y que hubieran presentado al menos 1 exacerbación durante el año anterior. La combinación con el anticolinérgico de larga duración fue más efectiva en la reducción de las exacerbaciones de cualquier grado de gravedad y no se observaron diferencias en los efectos adversos.

En el tratamiento de la EPOC debemos también recordar que no deben utilizarse los brocodilatadores de acción corta como tratamiento basal.

En medio de la vorágine causada por la aparición de nuevos dispositivos de inhalación, no debemos olvidar que la selección del principio activo debe preceder a la elección del mejor dispositivo para el paciente.

Como deseo de año nuevo, nos gustaría que se mejore la utilización de los corticoides inhalados en los pacientes EPOC :

  • Eliminar la utilización de los corticoides inhalados en monoterapia.
  • Reducir el uso de las combinaciones de corticoides inhalados con beta adrenérgicos de larga duración y limitarla a pacientes moderados-graves con exacerbaciones.
  • Reducir el uso de corticoides sistémicos a largo plazo en el paciente EPOC estable.

Para conseguir estos deseos los Farmacéuticos de Atención Primaria podemos contribuir a la racionalización del consumo de estos medicamentos, proporcionando información de calidad a los prescriptores, colaborando en la revisión de los tratamientos inadecuados y educando a la población.

 

Entrada elaborada por Rosa Madridejos Mora. Farmacéutica de Atención Primaria.

El autor trabaja actualmente en el Servicio de Farmacia Mútua Terrassa. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional

Presente y futuro de la Farmacia de Atención Primaria

La evolución profesional del Farmacéutico de Atención Primaria (FAP) ha estado muy influida por una gran variabilidad tanto en la formación como en la cartera de servicios.

street-1435744Con la creación de la nueva especialidad, en un futuro cercano todos los farmacéuticos que trabajen en Atención Primaria (AP) dispondrán de un programa formativo reglado como el resto de profesionales de AP. La NUEVA especialidad supone un reto ya que deberá garantizar una verdadera integración transversal de los dos ámbitos, primaria y hospital, donde el farmacéutico clínico podrá ejercer su actividad.

Para ello, el nuevo residente deberá estar capacitado para ejercer las competencias  relacionadas con la gestión del conocimiento y las estrategias de uso racional del medicamento, con la cobertura de necesidades de medicamentos y productos sanitarios y las relacionadas con la atención a pacientes

Además por primera vez, los farmacéuticos residentes deberán también acreditar unas competencias transversales, igual que el resto de profesionales que trabajan en salud. Éstas abarcan aspectos que van desde la ética asistencial, la investigación, el manejo de información etc.

En el futuro inmediato, la formación de los nuevos especialistas está garantizada y contribuirá a disminuir la variabilidad y mejorar el ejercicio profesional del FAP.

De forma paralela a la formación, la cartera de servicios de los FAP también ha sido muy variable. La cartera no debe concebirse como un catálogo de prestaciones sino como la selección priorizada y organizada de los servicios ofertados, teniendo en cuenta las necesidades y demandas de la población.

La cartera de servicios en AP  debe sustentarse en criterios científico-técnicos, priorizarse según la política sanitaria y tener base poblacional. Este enfoque diferencia mucho la cartera de servicios del FAP a la del farmacéutico de Hospital ya que todos los procesos en AP deben adaptarse a la base poblacional. Se comparte formación pero la cartera de servicios debe separar ambos campos de actuación.

Los FAP deben ampliar sus competencias clínicas priorizando el trabajo en equipo con los médicos y enfermeras de primaria lo que permite ser mucho más eficiente. La resolución de una consulta farmacoterapéutica compleja, la revisión del tratamiento de los  pacientes crónicos pluripatológicos,  o asesorar a todo un equipo de médicos y enfermeras en el abordaje de una patología son ejemplos de actividades con un impacto clínico elevado.

Los diferentes profesionales debemos ser capaces de concertar y compartir objetivos, actividades y responsabilidades en torno al paciente independientemente del ámbito de trabajo.

En el campo de la farmacia, la descoordinación se traduce en decisiones terapéuticas variables, cuando no contradictorias, que pueden ser perjudiciales para el paciente.

La coordinación clínica es imprescindible, pero la integración clínica no debe hacer perder la responsabilidad funcional específica de cada ámbito.

El documento “The future of primary care. Creating teams for tomorrow”  publicado por la “Primary Care Workforce Commission” del NHS en 2015 destaca como una de las propuestas de mejora para la AP más funciones para los farmacéuticos clínicos de Atención Primaria.

Una buena formación competitiva, una cartera de servicios específica de Atención Primaria y una coordinación clínica efectiva debe permitir al FAP afrontar el futuro con optimismo.

Esta entrada es un resumen de la ponencia de Rosa Madridejos en la mesa “Presente y futuro de la Atención Primaria” que se presentó en el XXI Congreso de la SEFAP en Granada el pasado octubre.

Rosa Madridejos Mora

Farmacéutica de Atención Primaria

El autor trabaja actualmente en el Servicio de Farmacia Mútua Terrassa.

La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional

El triple WHAMMY: una combinación de riesgo

Podemos traducir “whammy” como un golpe, mala pata o un revés. Cuando hablamos de “triple whammy”, nos referimos a tres golpes simultáneos que se producen a nivel renal debido al tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (iECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, incluidos los inhibidores de la COX2) , combinación que aumenta el riesgo de fracaso renal agudo (FRA).

triple whammyEn diversas situaciones, como el uso de diuréticos o deshidratación, en las que el volumen sanguíneo puede verse comprometido,  se ponen en marcha mecanismos compensatorios a nivel renal. Entre estos mecanismos compensatorios encontramos la activación del sistema renina-angiotensina o la síntesis de prostaglandinas. Por una parte, la producción de renina provoca la vasoconstricción de las arteriolas eferentes mediante la acción de la angiotensina II sobre los receptores AT1, mientras que la síntesis de prostaglandinas produce la vasodilatación de las arteriolas aferentes. Ambos mecanismos persiguen mantener la presión intraglomerular.

A nivel renal, los iECA y los ARA-II reducen la presión intraglomerular y aumentan la eliminación de sodio y agua, mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina en diferentes niveles. Inhiben la transformación de angiotensina I en angiotensina II y evitan la activación de los receptores AT1 por la angiotensina II, respectivamente.

El consumo crónico de altas dosis de AINEs se relaciona con un empeoramiento de la función renal y con un peor control de la presión arterial en pacientes hipertensos. Esta afectación renal por los AINEs se produce por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que conlleva una vasoconstricción de las arteriolas aferentes, provocando una disminución del filtrado glomerular.

Estos grupos de fármacos bloquean los mecanismos compensatorios renales y junto con los diuréticos producen cada uno un “whammy” a nivel del glomérulo. Se ha demostrado que la acción conjunta de los tres mecanismos aumenta el riesgo de FRA.

Hace ya más de 15 años que se publicaron los primeros casos de FRA en pacientes que estaban en tratamiento con alguno de estos grupos de medicamentos. Posteriormente se han publicado diferentes tipos de estudios que confirman esta asociación. En un estudio transversal en pacientes ingresados, se encontró una correlación entre la toma de al menos 2 medicamentos de estos grupos y un empeoramiento de la función renal. En el año 2013 se publicó un estudio de casos y controles en el que se observó que el consumo de la triple terapia aumentaba en un 30 % el riesgo relativo de FRA comparada con la doble terapia iECA/ARA-II + diurético (RR 1,31; IC 95% 1,12 a 1,53), siendo este aumento de riesgo aún mayor (82%) en los primeros 30 días tras el inicio del triple tratamiento (RR 1,82; IC 1,35-2,46). Un año más tarde se publicaron los resultados de un análisis de una base de datos francesa de farmacovigilancia, en el que se detectó que alrededor de un cuarto de las notificaciones en las que se incluían AINEs y fármacos antihipertensivos, se asociaron con efectos adversos graves, principalmente FRA. Más recientemente y en nuestro país, se ha realizado un estudio  observacional retrospectivo con diferentes etapas: una primera transversal para identificar FRA asociado a fármacos, una segunda de seguimiento de pacientes consumidores de iECA/ARA-II y/o diurético y/o AINE y aparición de FRA y una tercera para evaluar costes y mortalidad del FRA asociado al consumo de estos fármacos. En este estudio se detectaron 85 ingresos por FRA asociado al uso extrahospitalario de la triple combinación y se estimó una incidencia poblacional de 8,82 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 4,4 a 17,3) en pacientes con la triple terapia, que resultó similar a la incidencia asociada a la doble terapia con AINEs y diuréticos 8,99 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 3,16 a 25,3). De forma paralela, diferentes boletines han hecho referencia al “triple whammy”, desde INFAC a nivel nacional hasta Pharmacist’s Letter o SaferX a nivel internacional. Incluso otros autores han propuesto la existencia del “quadruple whammy”, haciendo referencia a la situación clínica del paciente como el cuarto golpe.

En una de las comunicaciones orales del XIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria celebrado en Mérida, compañeras del Departamento de la Plana, en Castellón, presentaron los resultados de un trabajo en el que, tras informar a los médicos de familia sobre el “triple whammy”, consiguieron una reducción del 40% de pacientes en tratamiento con la triple terapia, de 342 inicialmente a 205 tras la intervención.

La información a los profesionales sanitarios del riego de la combinación puede ayudar a reducir el número de pacientes en tratamiento con la triple terapia, ya que en ocasiones se mantienen prescripciones de forma crónica de manera innecesaria o bien el paciente consume AINEs sin prescripción médica. Se debería evitar el uso de esta asociación triple siempre que sea posible y de lo contrario, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles de creatinina y de potasio, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Por último, los pacientes que requieren tratamiento crónico concomitante con estos tres fármacos también deben ser educados e informados para evitar situaciones (principalmente deshidratación) que puedan desencadenar un FRA.

Entrada elaborada por Fernando do Pazo Oubiña y Raquel Rodríguez Rincón

Los autores son Farmacéuticos de Atención Primaria que trabajan actualmente en el Sector Ponent de Mallorca (Hospital Universitari Son Espases). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Interacciones entre medicamentos y alimentos: qué debemos tener en cuenta

Los medicamentos y los alimentos pueden influir entre sí tanto de forma positiva, favoreciendo su absorción o disminuyendo sus efectos adversos; como de forma negativa, impidiendo su absorción, disminuyendo su efectividad e incluso haciendo fracasar el tratamiento.

comida

Las interacciones entre medicamentos y alimentos (M-A) son múltiples, hay más de 300 descritas, pero sólo unas pocas son clínicamente relevantes. Por eso es muy importante que el paciente sepa qué medicamentos toma, para qué los toma y cómo debe tomarlos con relación a las comidas.

¿Qué pacientes tienen mayor riesgo de padecer este tipo de interacciones?

Los pacientes de edad avanzada (por los cambios fisiológicos propios de la edad: la absorción del fármaco es menor y su metabolismo y eliminación están alterados).

Los que padecen enfermedades crónicas, ya que consumen muchos fármacos.

Los niños, porque no han desarrollado sus sistemas de destoxificación en su totalidad. También embarazadas y lactantes.

¿Qué medicamentos son los con que con mayor frecuencia pueden ser objeto de estas interacciones?

  • Aquellos que tienen un estrecho margen terapéutico, es decir los que tienen una dosis terapéutica cercana a la dosis tóxica (como por ejemplo el litio, digoxina, fenitoína, anticoagulantes orales…).
  • Los que necesitan tener una concentración plasmática sostenida para poder hacer su efecto terapéutico, como los antibióticos.

¿Qué consecuencias pueden tener estas interacciones?

A nivel del medicamento, podemos encontrarnos con una disminución de su efecto o incluso con la aparición de algún efecto adverso.

A nivel nutricional, por su parte, podemos encontrarnos con un déficit de algún nutriente (como por ejemplo, la deficiencia de vitamina B12 asociada al consumo de IBPs). Aunque la proporción de reacciones adversas debidas a interacciones M-A no se conoce.

Algunas cifras a tener en cuenta

  • El administrar la azitromicina tras una comida copiosa puede hacer disminuir su biodisponibilidad en un 50 %.
  • La concentración sérica de la ciclosporina aumenta un 70 % cuando se administra junto con zumo de pomelo.
  • La administración simultánea de alendronato junto con café o zumo de naranja reduce su biodisponibilidad hasta en un 60 %.
  • Con la clozapina y olanzapina pude existir hasta un 50 % de diferencia en la dosis media necesaria para alcanzar la misma concentración en sangre entre fumadores y no fumadores.
  • Tomar clodronato sin alimentos hace que su absorción suba hasta un 90%.

¿Cuáles son los factores a  tener en cuenta?

Dentro del mismo grupo terapéutico las interacciones no son las mismas entre los diferentes fármacos; también influye el tipo de forma farmacéutica (liberación retard, velotabs, normal…). Influye el estado nutricional del paciente, si presenta patología renal o hepática, así como la gran variabilidad inter e intraindividual que puede existir.

Ejemplos de interacciones clínicamente relevantes

Una interacción se considera clínicamente relevante cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco se modifica de tal manera que es necesario ajustar su dosis, tratar los efectos secundarios o incluso cambiar el tratamiento.

  • Estatinas y ciclosporina con pomelo: el pomelo inhibe la isoenzima CYP3Y4 del tracto gastrointestinal, por lo que aumenta el efecto y la toxicidad de estos fármacos, pudiendo producir efectos secundarios graves.
  • Anticoagulantes con alimentos ricos en vitamina K: estos pacientes deben moderar la ingesta de alimentos ricos en vitamina K porque puede disminuir el efecto anticoagulante (espinacas, col, cerveza, cebolla y ajo en grandes cantidades, etc).
  • Tetraciclinas y quinolonas con leche y derivados lácteos: la absorción del antibiótico se reduce hasta en un 50 % por la formación de complejos insolubles.
  • IMAOS con alimentos ricos en tiramina: pueden causar graves efectos secundarios, habrá que evitar los alimentos ricos en tiramina (quesos curados, alimentos fermentados..).
  • Bifosfonatos con alimentos: se deben tomar alejados de la comida porque así se favorece su absorción, y hay que tener en cuenta que la cafeína puede disminuir hasta en un 60% su absorción.
  • La soja interacciona con el tamoxifeno ya que contiene fitoestrógenos que actúan como antagonistas inhibidores de los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C9.

¿Cuáles son las pautas generales a seguir?

La recomendación general es tomar la medicación siempre a la misma hora y de la misma forma todos los días.

De forma general debe evitarse el consumo de medicamentos con bebidas alcohólicas, con leche o derivados (si no se indica lo contrario), te o café, suplementos con fibra o zumo de pomelo. En el caso de producirse un cambio radical de dieta (vegetariano estricto…) se deberá tener en cuenta.

La medicación se puede tomar “con las comidas” que es durante o inmediatamente después de ingerir alimentos. Esto ayuda a disminuir las molestias digestivas que pueda provocar el fármaco.

O  “fuera de las comidas o en ayunas”, lo cual indica que hay que tomarlo con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas, con una vaso de agua. Para evitar así posibles interferencias con los alimentos.

Fármacos que se recomiendan tomar en ayunas

  • Bifosfonatos, ciprofloxacino, ampicilina, cloxacilina, didanosina e indinavir.
  • Azitromicina, captoprilo, isoniazida y penicilina.

Fármacos que se recomiendan tomar con alimentos

  • Griseofulvina, atovacuona, diazepam, fenitoína, anticonceptivos.
  • Claritromicina, digoxina, carbamazepina e itraconazol.

¿Qué pasa si tomo mi medicación junto con alcohol o café?

El alcohol puede alterar los efectos de algunos fármacos, como del acenocumarol, la insulina y metformina, analgésicos…

La cafeína puede aumentar la absorción y biodisponibilidad del paracetamol, AAS y ergotamina.

¿Cuáles son las medidas de prevención que debemos tener en cuenta?

  • Cuando al paciente se le instaure una nueva medicación habrá que tener en cuenta toda la información reflejada en su historia clínica (fármacos que tome con o sin receta, automedicación, suplementos alimenticios, plantas medicinales, vitaminas, hábitos dietéticos, consumo de alcohol, tabaco…).
  • Valorar la necesidad de dar suplementos a que pacientes que tomen medicación crónica que causa déficit de vitaminas, como por ejemplo los que toman inhibidores de la bomba de protones.
  • Hay que tener especial cuidado en ancianos, embarazadas, pacientes de bajo peso corporal y con alteraciones renales.
  • Habrá que llevar una vigilancia especial en pacientes que toman medicamentos con estrecho margen terapéutico.
  • Para disminuir el riesgo de interacción medicamento-alimento, revisar la necesidad del tratamiento (desprescripcion).
  • Informar al paciente de las interacciones clínicamente relevantes medicación-alimento (sustituye a evitar asociaciones contraindicadas)

Entrada elaborada por Raquel Prieto Sánchez.

La autora trabaja actualmente como farmacéutica de Atención Primaria en la Gerencia de AP de Cantabria. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.