Retirada de genéricos: la prueba de que alguien audita las Buenas Prácticas Clínicas

A finales de enero de 2014 la AEMPS nos sorprendió con una nota informativa mediante la cual se procedía a la retirada del mercado español de 29 medicamentos genéricos, ampliada posteriormente hasta 33.

El origen de esta decisión se basa en una recomendación del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, siglas en inglés de Committee for Medicinal Products for Human Use) de la EMA, emitida tras una inspección en la empresa GVK Biosciences en Hyderabad, India, en la que se encontraron pruebas del incumplimiento de las normas de Buenas Prácticas Clínicas en los estudios de bioequivalencia realizados por esta compañía. Este hallazgo ha afectado a cerca de 1.000 presentaciones de medicamentos genéricos en toda Europa.

Vaya por adelantado que GVK Biosciences es un empresa india dedicada a prestar múltiples servicios a la industria farmacéutica internacional, que incluyen el desarrollo de la fase clínica de medicamentos y productos en fase de investigación, la investigación de formas farmacéuticas o nuevas entidades químicas y la fabricación de sustancias activas. Han prestado servicios a grandes multinacionales de la industria farmacéutica.

laboratorio

Analicemos la secuencia de los hechos:

  • Mayo de 2014: la Agencia Francesa de Medicamentos (ANSM – Agence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) lleva a cabo una inspección en la sede de la empresa GVK Biosciences, en donde se observaron las siguientes irregularidades:
    • Falsificación de los electrocardiogramas (ECGs) de los 9 ensayos clínicos fase I con voluntario sano que fueron auditados, encontrándose que habían incumplido las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y poniendo en duda la autenticidad del resto del contenido de la documentación relativa a los sujetos participantes de estos 9 ensayos. Desde el punto de vista de la ANSM, los datos fueron considerados como no aceptables para apoyar las solicitudes de autorización de comercialización.
    • La falsificación de estos ECGs se realizó en al menos 10 sujetos diferentes de la totalidad de los participantes en los estudios, entre julio de 2008 y de 2013.
    • El carácter sistemático de las falsificaciones de los electrocardiogramas, el largo período de tiempo durante el cual se llevaron a cabo y el número de miembros del personal involucrado resaltan las deficiencias críticas en el sistema de calidad implantado en la clínica de GVK donde se hicieron los ensayos en Hyderabad.
    • Para los inspectores de la ANSM quedó patente la ausencia de formación y la falta de comprensión por parte del personal de GVK acerca de la importancia de la integridad de los datos y de las posibles consecuencias de sus actos.
    • La gravedad de las deficiencias detectadas y la falta de cumplimiento de las BPC en la clínica de GVK en Hyderabad plantearon interrogantes en cuanto a la aceptabilidad de la parte clínica de los demás ensayos de bioequivalencia realizados en esa empresa, los cuales forman parte de numerosas solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos en Europa.
  • Julio de 2014: la ANSM redacta su informe final acerca de la inspección efectuada, tras dar audiencia a GVK y lo remite al CHMP de la EMA con el fin de que elabore una recomendación común.
  • Agosto-septiembre de 2014: el CHMP inicia un procedimiento de arbitraje invocando el artículo 31 de la Directiva 83/2001/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano. Al afectar a medicamentos comercializados en varios países de la UE, incluida España, este procedimiento sirve para adoptar una posición o recomendación común, con el fin de evitar que cada estado miembro afectado tome sus propias decisiones, distintas de las del resto. Durante su instrucción, se insta a GVK a que haga alegaciones sobre las deficiencias detectadas por los inspectores de la ANSM y sobre el cumplimiento de las BPC de los ensayos clínicos que vienen realizando desde 2008.
  • Octubre de 2014: el CHMP solicita información a los titulares de autorización de medicamentos comercializados en la UE para los que, en su desarrollo clínico, se hayan realizado ensayos clínicos en GVK. Se piden los detalles de identificación de los medicamentos, sus dosis, presentaciones, el código de ensayo (de la base de datos EUDRACT) y el tipo de estudio realizado en GVK en su caso.
  • Enero de 2015: el CHMP publica el listado de medicamentos afectados por el arbitraje, con su nombre, composición, forma farmacéutica, dosis y vía de administración.
  • Enero de 2015: tras analizar el listado y la información aportada por cada uno de los titulares de la autorización de los medicamentos afectados, el CHMP resuelve el procedimiento de arbitraje, recomendando a los Estados miembros la suspensión de la autorización de comercialización de un número importante de este grupo de medicamentos hasta que se presenten nuevos estudios.
  • 27-29 de enero de 2015: la AEMPS hace suyas las recomendaciones del CHMP y suspende la autorización de comercialización de 33 medicamentos, indicando lo siguiente:
    • No hay evidencia de daño o de falta de eficacia con ninguno de los medicamentos vinculados a estudios realizados por GVK.
    • Los pacientes tratados con cualquiera de los medicamentos afectados no tienen necesidad de interrumpir el tratamiento ya que, como ha indicado el CHMP en sus conclusiones, no existe riesgo en cuanto a la seguridad o eficacia de los mismos.

No es la primera vez que ocurre una situación de estas características; por poner un ejemplo, podemos traer el caso del Clopidogrel Acino Pharma GmbH, cuyo titular fabrica medicamentos para muchas grandes multinacionales en instalaciones de última generación de Suiza y Alemania. En aquella ocasión (año 2010), representantes de la EMA se personaron en las instalaciones de su proveedor de sustancia activa (Glochem Visakhapatnam, también de la India), para hacer una inspección y verificar el cumplimiento de las normas de correcta fabricación, pero no les dejaron entrar, a pesar de estar identificados y de advertir de las consecuencias. Este hecho llevó a la suspensión de la autorización de los medicamentos derivados de esa sustancia activa. No vamos a especular con los motivos que tendrían para no dejarse inspeccionar, pero lo acontecido dice muy poco en su favor.

Hay que reconocer el interés que tiene lo sucedido con GVK Biosciences, dado que permite a los profesionales sanitarios conocer con más detalle todo lo que hay detrás de una autorización de medicamentos. Además, tiene el aliciente de afectar a medicamentos genéricos, todo un extra para aquéllos interesados en hacer creer a la opinión pública que existen en el mercado dos tipos de medicamentos: los buenos (“de marca”) y los malos (los genéricos). No obstante, lamentamos comunicar que los medicamentos “de marca” no están exentos de deficiencias similares. De acuerdo con el informe de las BPC publicado por la EMA, en 2013 se llevaron a cabo 83 inspecciones por el CHMP: se detectaron un total de 1.052 deficiencias, de las que 64 fueron críticas (6%), 429 graves (41%) y 559 de importancia menor (53%) y afectaron a medicamentos de todo tipo (de marca, genéricos y copias).

No es nuestra intención generar dudas ni alarma con esta entrada, más bien todo lo contrario, puesto que no es noticia ni se habla de las decenas de auditorías e  inspecciones de BPC y normas de correcta fabricación que resultan favorables, llevadas a cabo año tras año por todas las autoridades reguladoras europeas, incluida la AEMPS.

Lo que sí es cierto es que no sabemos si las inspecciones llegan a todos los lugares que tienen que llegar, sin necesidad de tener que irnos a la India. Al igual que la alta inspección del Ministerio de Sanidad existe pero nadie la ha visto, sabemos que las inspecciones de BPC en España se contemplan, pero… ¿se hacen?. Seguro que sí, pero desde luego, su número no guarda proporción con la cantidad de investigación que se realiza. Ello nos lleva a preguntar ¿cuántos centros de investigación europeos saldrían bien parados de una auditoría como la que se hizo en GVK?

Este caso nos muestra un hecho muy común en los medicamentos que se comercializan, cuyas líneas de investigación se llevan a cabo en lugares muy lejanos donde el cumplimiento de las BPC puede parecer una cuestión de fe. Es el precio de la globalización. No obstante, estas empresas están sujetas a una vigilancia e inspección tal como nos indica la EMA, para nuestra tranquilidad ¿o no?.

En definitiva, nos alegramos que el sistema permita de vez en cuando destapar prácticas fraudulentas y poner en su sitio a quienes piensan que fabricar medicamentos es lo mismo que fabricar golosinas. Animamos a que se siga en esta línea también en Europa, donde hay mucho por recorrer y con posibilidad de encontrarse muchas sorpresas.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez

La seguridad cardiovascular de los antiinflamatorios no esteroideos

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen un grupo heterogéneo de medicamentos que poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Aunque comparten sus acciones farmacológicas, se diferencian en cuanto a su toxicidad. Dada la alta prevalencia de cuadros clínicos susceptibles de ser tratados con estos medicamentos, son uno de los grupos farmacológicos más utilizados en terapéutica, y se encuentran entre los que registran un mayor consumo en España. Existen datos recientes de utilización de AINE que señalan un incremento de su prescripción en España del 26,5% desde el año 2000 al 2012 (de 38,7 a 49 DHD).

Considerando su elevado consumo, junto a la desafortunada aparición de iatrogenia renal, gastrointestinal y cardiovascular, y dado que muchos pacientes presentan comorbilidad cardiovascular y musculo-esquelética, se hace necesario conocer y seleccionar los AINE más seguros en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

95973880_e395a20aa9_oLa toxicidad cardiovascular de los AINE venía siendo motivo de controversia desde la introducción en la terapéutica de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (coxib). Tras la retirada a nivel mundial del rofecoxib en 2004 al constatarse que provocaba un aumento de riesgo cardiovascular, diversos metaanálisis y revisiones sistemáticas han mostrado que otros AINE también incrementan el riesgo de eventos cardiovasculares graves.

En este sentido, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido diferentes notas informativas relativas a la seguridad cardiovascular de los AINE tradicionales. En 2012 informaba que diclofenaco parece tener un mayor riesgo cardiovascular de tipo aterotrombótico que ibuprofeno y naproxeno. Se indicaba que el riesgo se incrementa con dosis superiores a 100 mg/día. El riesgo sería inferior para el ibuprofeno y el naproxeno, mientras que para otros AINE no se dispone de información suficiente para excluirse un incremento del riesgo asociado a su uso.

Con el objetivo de caracterizar y cuantificar el riesgo cardiovascular de los AINE en aquellos pacientes con riesgo incrementado de patología vascular, en 2013 se publicó un metaanálisis que incluyó 280 ensayos clínicos que comparaban un AINE y placebo, y 474 ensayos clínicos que comparaban AINE entre sí. Este metanálisis mostró que, comparado con placebo, los coxibs y el diclofenaco incrementaban el riesgo de eventos vasculares graves en más de un tercio, sobre todo debido a un aumento de la incidencia de eventos coronarios. Con ibuprofeno también se detectó un incremento de riesgo de eventos coronarios, mientras que con naproxeno no se encontró ninguna asociación  positiva, ni con eventos coronarios, ni con eventos vasculares. Los autores estimaron que, por cada 1.000 pacientes tratados con un coxib o con diclofenaco durante un año, se producirían 3 eventos vasculares graves adicionales, uno de ellos mortal.

El Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC), después de la revisión de los datos publicados en el metaanálisis antes señalado y de los del proyecto SOS (Safety Of non-Steroidal anti-inflammatory drugs Project), financiado por la Comisión Europea, recomendó aplicar al diclofenaco las mismas condiciones de uso que para los coxib, que quedan recogidas en la nota informativa sobre restricciones de uso para el diclofenaco publicado por la AEMPS en 2013.

Por otro lado, una editorial publicada en la revista Atención Primaria señalaba que naproxeno e ibuprofeno a dosis bajas (hasta 1.200 mg/día) presentan el menor riesgo cardiovascular y diclofenaco el mayor. A pesar de ello, diclofenaco y etoricoxib, dos de los AINE menos seguros a nivel cardiovascular, son los más utilizados, de acuerdo con un estudio de utilización de AINE en 15 países. A partir de estos datos, algunos autores consideran que se deberían revisar la lista de fármacos de cada país y retirar aquellos para los cuales existan dudas sobre su seguridad, como es el caso del diclofenaco.

Y a finales de septiembre, a la AEMPS estableció unas restricciones de uso para el aceclofenaco, tal y como era de esperar, dado que aceclofenaco se metaboliza en diclofenaco y se relaciona estructuralmente con él. Los datos procedentes de estudios epidemiológicos muestran un incremento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (IAM, ACV), particularmente a dosis altas y durante períodos prolongados. En este sentido, la AEMPS recomienda:

  • No administrar aceclofenaco en pacientes con insuficiencia cardiaca [clasificación II-IV de New York Heart Association (NYHA)], cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular.
  • En caso necesario, se utilizará con especial precaución en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de sangrado cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación I NYHA), revisando periódicamente la necesidad del tratamiento y los beneficios obtenidos.
  • En todos los pacientes, se debe utilizar la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas, de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido.

En definitiva, a partir de la comercialización de los coxibs y la ulterior caída de rofecoxib, se pudo establecer que la toxicidad de estos fármacos va mucho más allá de la gastrointestinal, siendo especialmente relevante su toxicidad cardiovascular y renal, tal y como nos recordaban en una entrada de el Rincón de Sísifo. A continuación se recogen las recomendaciones establecidas para el uso de AINE:

  • Antes de prescribir un AINE sistémico se recomienda valorar otras alternativas analgésicas.
  • Se deben utilizar a la dosis mínima eficaz y el menor tiempo posible, evitando, la cronificación del tratamiento.
  • En ancianos, se debe pautar inicialmente la mitad de la dosis estándar y escalar la dosis sólo en caso de necesidad, dado que la toxicidad de los AINE es dosis-dependiente.
  • Valorar siempre el riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal del paciente.
  • Se ha de evitar el uso de AINE en pacientes con riesgo cardiovascular alto: antecedentes de enfermedad isquémica coronaria, antecedentes de accidente vascular cerebral o insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes sometidos recientemente a derivación (by-pass) coronaria y pacientes con enfermedad arterial periférica. El uso de coxibs, diclofenaco y aceclofenaco está contraindicado en estas situaciones.
  • Los AINE de elección son ibuprofeno a dosis bajas (hasta 1.200 mg/día) o naproxeno a dosis bajas (hasta 1.200 mg/día en caso de naproxeno base, o 1.000-1.100 mg/día en el caso de naproxeno sódico).
  • En pacientes menores de 65 años sin otros factores de riesgo gastrointestinal, se puede utilizar un AINE sin necesidad de gastroprotección. En otras situaciones, debe  valorarse la gastroprotección (recomendamos omeprazol 20 mg/día).
  • Revisar periódicamente la necesidad el AINE en nuestro paciente para evitar que se cronifique el tratamiento.
  • Evitar la administración concomitante de dos o más AINE por la misma o distinta vía de administración.

Entrada elaborada por Eladio Fernández Liz

Desabastecimientos: un problema con tendencia a cronificarse

Los problemas de suministro de medicamentos en España no han dejado de aumentar desde 2009, según se recoge en la Memoria Anual de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de 2013. Los casos recientes de medicamentos como la dexametasona, la acetazolamida, la mercaptopurina, los comprimidos de potasio o el midazolam en solución bucal, y las lagunas terapéuticas que han generado —motivando su importación a través del Área de Acceso a Medicamentos en Situaciones Especiales de la AEMPS—, nos dan una idea de la dimensión de este problema, cuyo origen se encuentra en etapas a las que prestamos poca atención desde el ámbito asistencial, como son la fabricación y la distribución. Sin embargo, los desabastecimientos afectan de forma directa a la calidad de la atención sanitaria y a la continuidad de los tratamientos, ya que obligan a menudo a emplear alternativas menos indicadas, más caras y con menor experiencia de uso. Una muestra de su importancia es que tanto la FDA como la EMA dedican páginas web específicamente a este asunto.

Hay numerosos artículos que tratan este problema (1, 2, 34), indagando en sus causas y proponiendo soluciones. Aunque todos ellos tratan la situación en los Estados Unidos y se centran en antineoplásicos inyectables, ponen el dedo en la llaga al afirmar que la mayor parte de los desabastecimientos son debidos a problemas de calidad en la fabricación, a menudo relacionados con la antigüedad de las instalaciones y los equipos de producción, circunstancia que se une a la drástica bajada de rentabilidad de ciertos medicamentos, que desincentiva a sus fabricantes a invertir en la mejora de sus instalaciones de producción.

Esta situación también se produce en la Unión Europea, en donde los fallos en el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación (NCF o GMP) están detrás de numerosos desabastecimientos. Sin embargo, debemos recordar que éstos son un peaje que debemos pagar por una vigilancia adecuada de la calidad de los medicamentos. Para más información sobre este tema, se puede consultar aquí.

Para tratar de paliar este problema, en 2012 la EMA estableció un plan de acción con una serie de medidas y su fecha de implementación. Asimismo, la actualización de las prácticas correctas de distribución de medicamentos para uso humano a nivel europeo y la aprobación en España del RD 782/2013 sobre Distribución de Medicamentos de Uso Humano van en este mismo sentido, aumentando los controles y regulando la actuación de nuevos agentes como las entidades de intermediación de medicamentos o Brókers.

chemicalsComo ejemplo actual de desabastecimiento motivado por problemas en la fabricación trataremos un caso que sigue sin resolverse: la tuberculina.

Con fecha 9 de abril de 2014 la AEMPS comunicó el problema de suministro del medicamento Tuberculina PPD Evans 2 UT/0,1 ml solución inyectable, 1 vial de 1,5 ml (15 dosis) y que, de acuerdo con la información proporcionada por el titular de la autorización de comercialización, el restablecimiento de suministro estaba previsto para mediados de este mes de junio.

Dado que se trataba de un problema que afectaba a toda Europa, se informaba de la imposibilidad de importar como medicamento extranjero una alternativa similar y se recordaba que existen comercializados dos productos sanitarios indicados para el diagnóstico de infección por M. tuberculosis. Finalmente, se proporcionaban recomendaciones sobre cómo optimizar el uso de las unidades disponibles.

Sin embargo, en una Nota Informativa posterior, se decía que la AEMPS no conocía hasta cuándo podía alargarse el problema de suministro, lo que suponía un agravamiento de la situación, sobre todo si tenemos en cuenta que las alternativas que se ofrecen son pruebas de tipo ELISPOT (ensayo de puntos por inmunoabsorción unida a enzimas) que parecen ser más útiles como herramienta para apoyar una sospecha diagnóstica de forma complementaria a la prueba de la tuberculina, que como sustitutos de la misma. La semana pasada, la AEMPS procedió al suministro de un número limitado de envases de tuberculina como medicamento extranjero, aunque solo para su empleo en niños menores de 5 años.

No obstante, no todos los desabastecimientos son iguales ni tienen un origen similar Recordemos un caso ya resuelto: Terbasmin Turbuhaler 500 mcg.

Este caso es llamativo porque en el origen de este desabastecimiento no parece haber problemas en el proceso de fabricación. Así, el laboratorio titular del mismo (AstraZeneca Farmacéutica Spain) modificó el contenido del envase de 200 a 100 dosis siguiendo una recomendación del grupo europeo de farmacovigilancia. Sin embargo, en el proceso de transición de una presentación a otra se dio la situación de no estar ya disponible en el mercado la presentación antigua de 200 dosis ni haberse liberado lotes de la nueva de 100 dosis. Todo esto motivó que hubiera que establecer un mecanismo extraordinario para la distribución del mismo.

Un mes y medio después, el laboratorio titular de la autorización de comercialización comunicó el inicio de la comercialización de la presentación de 100 dosis por los canales habituales,  iniciándose por tanto la dispensación habitual a través de oficinas de farmacia.

Las causas que motivaron la situación de desabastecimiento en las oficinas de farmacia (aunque no del producto en sí) no son conocidas. Sin embargo, el resultado final fue el paso de una presentación de 200 dosis con un PVP de 7,79€ a otra con 100 dosis y un PVP de 5,78€.

A modo de reflexión final, diremos que la globalización es un proceso imparable y la fabricación de medicamentos no es ajena a este fenómeno. Actualmente, tras la comercialización de medicamentos hay numerosos operadores de fabricación y suministro, lo que incrementa el riesgo de fallos en el proceso. Asimismo, los proveedores de muchos principios activos necesarios para la fabricación de medicamentos están radicados de forma casi exclusiva en países fuera de la UE y, aunque tienen que cumplir la normativa europea para introducir en Europa sus sustancias activas, ante un intento de cesar la comercialización de medicamentos esenciales poco rentables o que “estorban” a novedades terapéuticas de mayor rentabilidad, no están obligados a la continuidad de abastecimiento. El artículo 28.6 del real decreto 1345/2007 indica que “cuando concurran razones de salud o de interés sanitario, como en el supuesto de originarse laguna terapéutica, ya sea en el mercado en general o en la prestación farmacéutica del SNS, la AEMPS mantendrá la validez de la autorización y exigirá la comercialización efectiva del medicamento”. Pero si el proveedor de materia prima es extracomunitario, ya tenemos la excusa perfecta.

Por concluir, hay una solución fácil… si se quisiera… La producción y comercialización de medicamentos no tiene obligación de estar en manos privadas. ¿Es que, ante una situación de desabastecimiento, no hay ningún organismo público o concertado con capacidad de fabricar amitriptilina, por ejemplo, conforme a la Farmacopea y bajo las condiciones de las GMPs?

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Generaciones de anticonceptivos hormonales combinados y riesgo de tromboembolismo venoso: una relación confirmada

anticonceptivosLos medios de comunicación franceses informaban a finales de 2012 de cuatro muertes en ese país relacionadas con el empleo de ciproterona en combinación con etinilestradiol y de la denuncia —presentada por una mujer tratada con un anticonceptivo hormonal combinado de tercera generación que sufrió un accidente cerebrovascular— contra la Agencia Nacional de Seguridad de los Medicamentos (ANSM) y la compañía Bayer. Unas semanas antes, en noviembre de ese año, la Haute Autorité de Santé (HAS) había alertado del mejor perfil de seguridad de los anticonceptivos hormonales combinados de primera y segunda generación respecto a los más nuevos, en relación al riesgo de sufrir un tromboembolismo venoso, la principal reacción adversa de estos medicamentos.

El revuelo mediático generado motivó que Francia instara a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) a revisar la seguridad de estos fármacos en el seno del recién creado Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC). Además, las autoridades sanitarias francesas decidieron desfinanciar los anticonceptivos de tercera y cuarta generaciónretirar del mercado durante tres meses aquellos medicamentos que contuviesen ciproterona en su composición, a la espera de la decisión final de las autoridades europeas.

No obstante, el debate sobre el mayor riesgo tromboembólico de los anticonceptivos combinados de las últimas generaciones no era nuevo y las distintas agencias reguladoras ya lo habían abordado anteriormente. En 2001, la EMA revisó la seguridad de los de tercera generación (con desogestrel o gestodeno como progestágeno), advirtiendo a los profesionales sanitarios del mayor riesgo tromboembólico en comparación con los de segunda generación (con levornorgestrel como progestágeno). En 2011, la Food and Drug Administration (FDA) tuvo que pronunciarse sobre la seguridad tromboembólica comparada de los anticonceptivos que contienen drospirenona (cuarta generación) debido a la publicación de dos estudios observacionales, realizados de forma retrospectiva con dos registros de datos clínicos, en los que se evidenció un incremento del riesgo tromboembólico en las mujeres tratadas con drospirenona. Estos resultados ya se habían observado en estudios previos. El tibio comunicado emitido en ese momento por la FDA estuvo acompañado de la polémica por los conflictos de interés de algunos de los miembros del panel encargado de la revisión. La Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) británica también informó en ese momento de los resultados de los dos estudios y alertó del mayor riesgo tromboembólico de la drospirenona y de la necesidad de seleccionar el anticonceptivo más apropiado en función del riesgo basal de cada mujer.

Durante todo ese tiempo, en nuestro país no se emitió ninguna recomendación orientada a restringir la prescripción de los anticonceptivos de tercera y cuarta generación, en relación con los nuevos datos que se iban conociendo, y únicamente se modificó la información de la ficha técnica y el prospecto, lo que se informó en este y este informes mensuales de la AEMPS. Es más, los anticonceptivos con drospirenona pasaron a estar financiados por el Sistema Nacional de Salud poco después de conocerse los dos estudios observacionales mencionados anteriormente, como consecuencia de la publicación de la “Ley Orgánica 2/2010 de salud sexual, reproductiva y de interrupción voluntaria del embarazo”, sin que se hiciera público ningún informe técnico a propósito de las diferencias de riesgo tromboembólico entre este progestágeno y el resto.

En febrero de 2013, después de la solicitud del estado francés, la EMA anunciaba el inicio de la revisión de la seguridad de los anticonceptivos combinados de tercera y cuarta generación y en mayo modificaba las condiciones de utilización de las combinaciones de ciproterona, incidiendo en la contraindicación de emplearlas como anticonceptivo.

Durante el transcurso de esa evaluación europea, en julio de 2013, el Ministerio de Sanidad anuncia que deja fuera de la financiación del Sistema Nacional de Salud a los compuestos que incluyen drospirenona. En seguida aparecen las voces críticas que sitúan esta decisión dentro de la política de recortes sanitarios que se producen en ese momento y hay quien opina que prescindir de esta combinación anticonceptiva es “como volver a los ochenta”. Y aunque muchos profesionales defendieron la medida, lo cierto es que no se adoptó buscando mejorar la seguridad en el uso de los medicamentos por parte de los ciudadanos, sino que respondió a una discrepancia entre el Ministerio y las empresas farmacéuticas en el precio de comercialización de estos medicamentos.

Por fin, en octubre de 2013 se conoce el resultado de la evaluación del PRAC, que confirma que los beneficios de todos los anticonceptivos hormonales combinados superan sus riesgos. Este dictamen se traslada al Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA (CHMP) que, en noviembre, se pronuncia en el mismo sentido que el PRAC y ya en enero de 2014, la EMA establece que se actualice la información dirigida al paciente para ayudar a que las mujeres puedan decidir en relación con la selección del anticonceptivos más apropiado en cada caso.

Aunque finalmente la EMA dictamina que el balance beneficio/riesgo de todos los anticonceptivos hormonales combinados es favorable, también deja claro que existen diferencias en cuanto al riesgo de tromboembolismo venoso en función del progestágeno incluido en la composición, tal y como se aprecia en la siguiente tabla, extraída de la nota informativa de la AEMPS:

tabla ETV

Las diferencias de riesgo pueden parecer pequeñas, pero el impacto poblacional es muy grande, puesto que hablamos de medicamentos de amplio uso. Así, si asumimos que en nuestro país hay 3 millones de usuarias de este método anticonceptivo, estaríamos hablando de una incidencia anual de eventos tromboembólicos venosos de 1.500-2.100 mujeres afectadas en caso de emplear sólo levonorgestrel como progestágeno frente a 2.700-3.600 mujeres afectadas en caso de utilizar únicamente drospirenona.

Se echa en falta que las autoridades sanitarias españolas pongan en marcha iniciativas encaminadas a promover el uso de los anticonceptivos más seguros. A pesar de que los compuestos de drospirenona se han retirado de la financiación, en los últimos meses se han comercializado genéricos a un precio similar al que tendría la combinación de drospirenona de marca en caso de que se le aplicase una aportación del usuario de un 40%, lo que puede estar provocando que muchas mujeres se estén decantando por esta opción. Por otra parte, las combinaciones con desogestrel (de tercera generación), nunca fueron retiradas de la financiación y siguen financiadas a cargo del Sistema Nacional de Salud. En todo caso, e independientemente de que estén o no financiados, al precisar receta para su dispensación resulta fundamental que los médicos realicen la selección de anticonceptivos de forma informada y responsable.

A diferencia de otros países, en España las decisiones sobre la financiación pública de los anticonceptivos hormonales combinados no parece que estuvieran fundamentadas en criterios científicos. Además, tomando como ejemplo el Reino Unido, debería incrementarse la transparencia del proceso. En el caso de los anticonceptivos, da la impresión de que en nuestro país las decisiones de financiación se adoptaron según la coyuntura político-económica-comercial del momento. Tampoco se ha invertido en campañas de educación sanitaria dirigidas a la población, sobre éste ni sobre otros temas de interés. Ante esta situación, adquiere especial relevancia el papel de los profesionales sanitarios al informar a las mujeres sobre las ventajas y riesgos de los distintos medicamentos anticonceptivos, orientándolas hacia la mejor decisión posible.

Entrada elaborada por Cecilia Calvo Pita

Medicamentos homeopáticos: el inexplicable caso de los medicamentos sin indicación terapéutica

extrañoSeguramente todos somos conscientes de la existencia y disponibilidad de medicamentos homeopáticos en España pero pocos sabrán que, salvo doce de ellos (Lycopodium en sus diferentes presentaciones), el resto están en una situación de autorización provisional desde 1994 y, en algunos casos, de manifiesta ilegalidad. Según parece, esta situación está cerca de solucionarse a través de una próxima Orden Ministerial, pero ya ha habido varios intentos fallidos en las últimas décadas y se desconoce si este prosperará.

Para ponernos en contexto, de acuerdo con la Ley 29/2006 estos productos tienen la consideración de medicamentos especiales, lo que se traduce en ciertas particularidades que se contemplarán en su expediente de autorización (1) en relación con los requisitos de calidad en la fabricación que deben cumplir y que tienen que ver, sobre todo, con la identificación adecuada de la materia prima, la cepa homeopática, la determinación cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico, etc.

De acuerdo con los artículos 55 a 60 del Real Decreto 1345/2007, que se desarrolla de la Ley 29/2006, existen dos tipos de medicamentos homeopáticos legalmente reconocidos:

1.- Medicamentos homeopáticos con indicación terapéutica aprobada: cuyo procedimiento de autorización y registro seguirá el establecido para cualquier medicamento, teniendo en cuenta su naturaleza homeopática. Esto implica un expediente completo si se trata de un medicamento nuevo, con su documento técnico común (DTC), debidamente cumplimentado, aportando los mismos requisitos que cualquier otro medicamento, es decir, demostrando su eficacia, seguridad y balance beneficio riesgo. En la actualidad, no consta ningún medicamento de estas características autorizado en España.

2.- Medicamentos homeopáticos sin indicaciones terapéuticas aprobadas: son aquellos a los que no se les exige demostrar eficacia terapéutica y, por tanto, no es necesario que desarrollen una fase de investigación clínica; pero tampoco pueden indicar para qué sirven. Su procedimiento de autorización y registro, será el simplificado especial de medicamentos homeopáticos, creado a tal efecto por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), siempre y cuando cumplan con los requisitos siguientes requisitos:

a. Que el medicamento sea para administración por vía oral.

b. Que no manifieste indicación terapéutica particular en su etiquetado o en cualquier información relativa al medicamento.

c. Que no contenga más de 1/10.000 de tintura madre ni más de 1/100 de la dosis más baja de principios activos que en medicina alopática requieran receta médica para su dispensación.

¿Cómo es posible denominar a un producto “medicamento”, sin que haya demostrado tener una indicación terapéutica? ¿Por qué el Real Decreto contradice lo dispuesto en la Ley 29/2006 en cuanto a garantías de eficacia? Si no hay indicación terapéutica, ¿cómo se puede esperar efecto alguno? Sin duda, resulta incomprensible.

En realidad, esta situación viene impuesta desde la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, que a su vez lo hereda de lo dispuesto en la Directiva 92/73/CE. Esta última fue el origen de que exista un procedimiento que exime al titular de un medicamento homeopático de demostrar, mediante pruebas farmacológicas, preclínicas y clínicas, la eficacia del producto.

Resulta increíble que la Comisión Europea cediera allá por 1992 a las presiones de los fabricantes europeos para reconocer un procedimiento simplificado de registro de medicamentos homeopáticos, que permitiera autorizarlos sin necesidad de demostrar su eficacia, “considerando que, dadas las especiales características de dichos medicamentos, como son la débil concentración de principios activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadística convencional sobre ensayos clínicos, parece conveniente establecer un procedimiento de registro simplificado especial para los medicamentos homeopáticos tradicionales que se comercialicen sin una indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosificación que no presenten riesgo alguno para el paciente”, tal y como se argumenta en las dos normas citadas anteriormente.

Y entonces, ¿cómo son los medicamentos homeopáticos que se venden en España?

En el año 1994, a través del Real Decreto 2208/1994 (2), se incorporó a nuestro ordenamiento jurídico la Directiva 92/73/CE. Por aquél entonces, ya había productos homeopáticos comercializados y esta norma, en su Disposición Transitoria Segunda, establecía que “los medicamentos homeopáticos que a la entrada en vigor del presente Real Decreto se encuentren disponibles en el mercado, podrán mantener su situación provisionalmente, siempre que dentro de los seis meses siguientes a la entrada en vigor de este Real Decreto, se dirija al Ministerio de Sanidad y Consumo la documentación de solicitud de autorización y registro correspondiente”.

El caso es que casi 20 años después, las autorizaciones de los medicamentos homeopáticos siguen siendo provisionales (salvo los doce comentados al principio). No obstante, de acuerdo con la modificación de la Disposición Transitoria Sexta del Real Decreto 1345/2007 realizada el pasado mes de septiembre de 2013 (3), los medicamentos homeopáticos acogidos a la regulación de 1994 deberán adecuarse a las previsiones de este real decreto, conforme a lo previsto en los apartados siguientes:

  • Deberán comunicar a la AEMPS su intención de adecuarse al real decreto 1345/2007.
  • Esta comunicación se producirá en un plazo de tres meses desde la entrada en vigor de la Orden por la que el Ministerio de Sanidad determinará los requisitos mínimos y el procedimiento para la comunicación, cuya redacción se está tramitando en la actualidad.

Aquellos medicamentos que no hayan comunicado su intención de adecuarse, no podrán ser comercializados, debiendo ser retirados del mercado. De lo anterior se deduce que a los actuales medicamentos homeopáticos les vendría muy bien mantener la situación de provisionalidad, ya que en caso de adaptarse al Real Decreto 1345/2007, la mayoría de estos productos sólo tendrían opciones a través del procedimiento simplificado, destinado a los que no tienen indicación terapéutica aprobada. Mientras tanto:

Parece que, bajo este manto de provisionalidad, se han traspasado las líneas de la ilegalidad.

Para finalizar, solo queda manifestar lo inverosímil que parece que, en pleno siglo XXI, con todo el conocimiento acumulado en la autorización y registro de medicamentos, se permita llamar de esta forma a productos que a duras penas podrían entrar en el ámbito de los alimentos funcionales.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

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(1) Parte III.3 del anexo I, del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

(2) Esta norma fue derogada con la publicación del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

(3) Esta Disposición Adicional ha sido modificada por el Real Decreto 686/2013, de 16 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, con el fin de abordar definitivamente la situación de provisionalidad de los medicamentos homeopáticos en un corto plazo.

Francia “le pone las pilas” al PRAC: a propósito del caso de la bromocriptina

pilasEn ocasiones puede ser necesario suprimir la lactancia en una mujer después del parto, ya sea por una necesidad clínica (por ejemplo, en caso de que la mujer sea VIH +) o por el deseo de no amamantar al bebé. Con este fin, se han venido empleando diversos medicamentos, como los agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina y lisurida), los estrógenos a dosis altas, los diuréticos o algunos productos homeopáticos.

Sin embargo, la revista Prescrire recomendaba en diciembre de 2012 –julio de 2013 en su versión en inglés– no emplear medicamentos para suprimir la lactancia fisiológica y que, en su lugar, se empleasen únicamente medidas de tipo físico, como evitar la estimulación del pezón y el empleo de un sujetador ajustado. En caso de que la mujer presente dolor en los pechos, se sugería el empleo de paracetamol como analgésico.

Esta recomendación venía fundamentada en que Prescrire consideraba que el balance beneficio-riesgo de estos medicamentos no es favorable: los agonistas dopaminérgicos son eficaces en suprimir la lactancia fisiológica pero presentan efectos cardiovasculares graves, los estrógenos también son eficaces pero el riesgo de tromboembolismo que comporta su empleo es inaceptable en el postparto y los diuréticos y la homeopatía no han demostrado disminuir las molestias asociadas a la supresión de la producción de leche. Teniendo en cuenta que, cuando una mujer que ha dado a luz deja de amamantar, la producción de leche cesa de forma fisiológica en una o dos semanas y, por tanto, las molestias que acompañan a este proceso son un trastorno pasajero, los autores de Prescrire consideraban que no era justificable exponer a las mujeres a los riesgos anteriormente mencionados en un cuadro clínico que se resuelve solo y que se puede tratar adecuadamente con analgésicos y medidas físicas.

De los medicamentos mencionados, posiblemente uno de los más empleados en esta indicación clínica sea la bromocriptina. Su uso como supresor de la lactancia fisiológica está extendido en Europa, sin embargo, en EEUU y Canadá no tiene autorizada esta indicación clínica por su mal perfil de seguridad.

A pesar de que las reacciones adversas de bromocriptina se conocen desde hace tiempo e incluso figuran en la ficha técnica, en 2012 el sistema de farmacovigilancia francés alertó de sus efectos indeseables en relación con el uso de este medicamento fuera de las condiciones establecidas en la ficha técnica, tanto en pacientes en las que estaba contraindicado (mujeres hipertensas, de alto riesgo cardiovascular, con presencia o antecedentes de enfermedad psiquiátrica), como a dosis superiores a las recomendadas.

Y en julio de este año 2013, la Agencia de Seguridad de Medicamentos francesa (ANSM), tras un análisis de la seguridad del medicamento, emitió un comunicado en el que informaba que el balance beneficio-riesgo de la bromocriptina era desfavorable en la indicación de supresión de la lactancia fisiológica debido a los efectos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e hipertensión arterial), neurológicos (convulsiones) y psiquiátricos (alucinaciones, episodios de manía y cuadros confusionales) graves. Asimismo, la ANSM solicitó a las autoridades francesas que trasladasen al ámbito europeo la necesidad de revaluar el balance beneficio-riesgo de bromocriptina en esta indicación clínica, sobre todo considerando que existen otras alternativas terapéuticas (cabergolina y lisurida) que parecen más seguras.

De este modo, en septiembre la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anuncia que inicia un referral, es decir, un procedimiento de revisión de la eficacia y seguridad, en relación con la indicación clínica de la bromocriptina en la supresión de la lactancia en mujeres después del parto, a instancias del estado francés. Esta evaluación deja a un lado las indicaciones de tratamiento del Parkinson y de la hiperprolactinemia.

La evaluación será llevada a cabo por el Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC), el nuevo comité de seguridad de medicamentos de la EMA que funciona desde octubre del año pasado. Al no ser un medicamento de registro centralizado, el informe que elabore el PRAC pasará al Grupo de Coordinación de Procedimientos de Reconocimiento Mutuo y Descentralizados (CMDh) que analizará toda la información para que la EMA pueda emitir el dictamen final refrendado por la Comisión Europea. Está previsto que el proceso finalice en marzo de 2014.

Resulta curiosa la enorme actividad de los organismos sanitarios franceses en relación con la farmacovigilancia de los medicamentos, particularmente en lo que respecta a los que llevan más tiempo en el mercado. Antes de la aparición del PRAC, los estados miembros de la Unión Europea no siempre adoptaban idénticas decisiones en relación con los problemas de seguridad, sin embargo la puesta en marcha de este nuevo comité ha permitido que las acciones derivadas de la evaluación de la seguridad de los medicamentos se puedan trasladar por igual a la totalidad de los países de la Unión Europea y que, por tanto, las decisiones que se adopten tengan un mayor calado. Esto es lo que hay ocurrido con el inicio de las evaluaciones de la diacereína, el tetrazepam, el Diane®, los anticonceptivos combinados de tercera y cuarta generación y la bromocriptina. Todos los referrals de estos medicamentos han sido iniciados por Francia, que se ha convertido, con mucha diferencia, en el estado miembro que más está impulsando la actividad del PRAC.

Entrada elaborada por Cecilia Calvo Pita

Información de medicamentos con denominación de origen: STOP interacciones

Afirma el manual no escrito que, como proveedor de información, el Farmacéutico de Atención Primaria (FAP) debiera parecerse al buen carnicero, aquel que no sólo te proporciona un kilo de carne sino que conoce al dedillo la vida y milagros de su ternera. Traslademos esta intuición a un tema concreto.

ternera farmacia

Si lleváramos a cabo una encuesta, probablemente la mayoría de profesionales sanitarios consideraría a la interacción del clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) como una controversia antigua y, en términos periodísticos, de “perfil bajo”, que en 2010 se reveló como “trending topic” al tiempo que hoy languidece por la ausencia de novedades significativas. Sin embargo la experiencia enseña que también puede hallarse oro en aquello que no luce cuando profundizamos lo suficiente. En foros previos (American Journal of Gastroenterology, revista FAP, XII Jornadas de Farmacovigilancia) hemos ido relatando tanto las vicisitudes para obtener la información relacionada con este caso como las debilidades de su juicio técnico. La presente entrada pretende apuntar con brevedad tres planteamientos a un nivel más general que se derivan de esta cuestión.

  • En primer lugar, las instituciones públicas responsables de la comercialización de fármacos tienen un inexcusable reto en la forma con que se trasladan al paciente y al profesional sanitario los aspectos de seguridad. Lo que esperamos de una alerta se podría resumir en información relevante, veraz, completa, puntual, actualizada y acompañada de la bibliografía científica pertinente. Teniendo en cuenta que la interacción entre el clopidogrel y los IBP puede hoy defenderse sólo a nivel farmacocinético y sin discriminar positivamente a lansoprazol / pantoprazol ¿Cómo valorar entonces el hecho de que permanezca vigente e inalterado el posicionamiento de la EMA sobre esta interacción? Si comparamos esta política de comunicación con la empleada recientemente para “tranquilizar” en relación a los indicios de pancreatitis y cáncer de páncreas vinculados a los antidiabéticos GLP-1 y los inhibidores DPP-4, el contraste es notorio. Por lo tanto no equivoquemos la diana. Pongamos el foco, con un extra de prudencia si cabe, en aquellos medicamentos nuevos que ganan rápidamente cuota de mercado y exponen a reacciones adversas desconocidas a un creciente número de pacientes, a la vez que reevaluamos la pertinencia de señales poco útiles cuando no inconvenientes.

  • En segundo lugar, el análisis de la documentación proporcionada por la EMA concerniente a la interacción que nos ocupa clarifica el procedimiento interno que la agencia reguladora utiliza previamente a la emisión de su posicionamiento, lo cual no deja de ser un aspecto tan relevante como quizá poco conocido por los profesionales sanitarios. Este procedimiento ha pivotado esquemáticamente en la presentación de informes por parte de un laboratorio comercializador de clopidogrel, para ser posteriormente discutidos en el seno de la EMA que es quien obviamente concluye con su resolución. Lo cierto es que tanto la alerta como la ficha técnica de clopidogrel han terminado recogiendo aspectos sugeridos por el fabricante, favorables a pantoprazol y lansoprazol, que a la luz de las pruebas resultan problemáticos. Por ello, sin renunciar a la toma en consideración de información externa, la reflexión que deseaba plantear tiene que ver con el refuerzo de la evaluación directa de los datos por parte de la autoridad sanitaria. Porque pese a que a priori pueda ser contemplada como poco eficiente, la garantía de independencia que aporta no es una cuestión menor.

  • Finalmente será bueno enmarcar las dificultades experimentadas para acceder a información clínica sobre esta interacción, con el momento decisivo que vivimos a nivel europeo en materia de transparencia. Iniciativas de repercusión internacional como AllTrials buscan y merecen nuestro apoyo explícito para conseguir el registro y la difusión íntegra de todos los ensayos clínicos. Mientras tanto, en Europa se viene cocinando lo que en breve será la nueva normativa de ensayos clínicos. La comisión de Salud Pública (ENVI) del Parlamento Europeo acaba de emitir un informe apoyando la idea de que los datos contenidos en los informes de ensayos clínicos (Clinical Study Reports) no deben ser considerados confidenciales por razones comerciales después de autorizada su puesta en el mercado (Enmienda 30). Este enfoque, que aún debe ser ratificado por el plenario del Parlamento y el Consejo Europeo, se alinea con la opinión de diversas organizaciones implicadas en este objetivo y con la buena disposición de la EMA a dar pasos concretos en este sentido. Sin embargo no todo es unanimidad. Distintos actores ya han mostrado sus reticencias en forma de apelaciones al Tribunal de Justicia Europeo y se toman posiciones ante la próxima negociación UE – EEUU sobre un acuerdo de libre comercio con potenciales consecuencias en este debate.

La calidad de la información, como la de la alimentación, exige los controles más rigurosos y una trazabilidad completa. Otras vías conducen al riesgo de contaminación, para lo cual ni siquiera un potente IBP será capaz de librar a nuestros profesionales sanitarios/ pacientes de una buena indigestión.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández

¿Vamos a disponer de mejores antidepresivos en el futuro?

payaso tristeA finales de mayo, la EMA (Agencia Europea del Medicamento) publicó una actualización de la directriz sobre investigaciones clínicas con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión. Se trata de una actualización de la anterior versión, que databa de octubre de 2002.

Hay que recordar que este tipo de documentos deben ser respetados por los titulares de autorización de medicamentos a la hora de presentar su fase de desarrollo clínico para el registro de un medicamento, justificando motivadamente las situaciones de no cumplimiento, si procede. Por tanto, se trata de un documento imprescindible para la investigación con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión mayor, tanto a largo plazo como para los brotes agudos.

Los autores de la directriz nos recuerdan que la depresión mayor es el trastorno psiquiátrico más común, siendo la cuarta causa de enfermedad de la población en términos generales (en Europa) y afectando a cerca de un 15% de la población. En este sentido, resulta llamativa la estimación de la prevalencia de depresión mayor en adolescentes, ya que afecta a un 3% de este grupo poblacional.

A pesar de disponer de un numeroso arsenal terapéutico para el tratamiento de la depresión, se mantiene una proporción muy relevante de pacientes que no consiguen una adecuada respuesta al mismo: hasta un tercio de ellos. De igual modo, se estima que un 20% de los pacientes no responden al tratamiento, a pesar de una adherencia correcta y de mantener el tratamiento durante un tiempo suficiente, con las dosis más potentes posibles. Por ese motivo, invitan a la industria farmacéutica a que dirija la innovación de los nuevos antidepresivos hacia la prevención de episodios recurrentes, más que hacia el éxito del tratamiento agudo de la depresión mayor.

En comparación con la anterior directriz, la nueva busca mejorar la seguridad y eficacia de los futuros antidepresivos. Se hacen recomendaciones específicas para alcanzar estos objetivos en poblaciones generalmente excluidas de los ensayos clínicos, sobre todo en niños, adolescentes y ancianos. Se destaca, además, la necesidad de encontrar fármacos específicamente diseñados para pacientes que no responden al tratamiento.

Estrategia para demostrar una mejor eficacia

En la nueva directriz se hace referencia a que el diseño de los ensayos clínicos para la depresión plantea numerosos dilemas:

  • en una patología como la depresión mayor, las comparaciones entre el producto de referencia y el producto objeto de investigación son difíciles de interpretar.
  • a ello hay que añadir la enorme variabilidad en la respuesta que presentan los pacientes que toman el placebo en los ensayos clínicos, dándose la paradoja de que, en muchos de ellos, el abandono por efectos adversos en el brazo que usa el placebo es mucho mayor que en la rama que está tomando el medicamento
  • la magnitud del efecto terapéutico en este tipo de ensayos es difícil de cuantificar; por ese motivo, no se recomienda llevar a cabo estudios de no inferioridad dado que se pueden encontrar muchas dificultades para establecer ese margen de no inferioridad e inducir a numerosos sesgos.

A pesar de todo, se sigue considerando necesario el diseño de estudios aleatorizados, doble ciego y comparados con placebo, por lo que la recomendación que realiza la EMA es llevar a cabo estudios con tres brazos, que incluyan tanto un placebo como un comparador activo. Para valorar eficacia en la fase aguda, estiman suficiente una duración del estudio de seis semanas. También deberá demostrarse que la respuesta inicial al tratamiento se mantiene; para ello, al menos un estudio demostrará este aspecto siguiendo un diseño de retirada aleatorizada o bien mediante una extensión durante 6 meses.

El grupo de trabajo de la directriz ha querido dejar claro que los ensayos clínicos deben demostrar una inequívoca evidencia de la actividad del antidepresivo y de su eficacia en cada una de las dosis (hasta ahora, se demostraba eficacia en una única dosis y se extrapolaba a las demás).

Como novedad, para valorar la eficacia terapéutica, los resultados deberán ser presentados en términos clínicos, exponiendo las tasas de respondedores y de pacientes refractarios al tratamiento. Se evaluará midiendo el cambio en escalas validadas, con sensibilidad conocida e identificando claramente el cambio promovido en las mismas. Se recomiendan la Escala de Hamilton o la escala Montgomery Asberg; el protocolo del ensayo deberá indicar la escala utilizada.

Dado que es frecuente el uso de ansiolíticos e hipnóticos en estos pacientes al inicio del tratamiento con el antidepresivo, es necesario estratificar o llevar a cabo estudios post-hoc que permitan valorar su influencia en los resultados.

Estrategia para demostrar mayor seguridad

Con la nueva directriz, se hace un especial énfasis en la monitorización de los efectos secundarios de los nuevos antidepresivos a ensayar. De este modo, en función del mecanismo de acción, se debe estudiar la aparición de delirio, la prolongación del segmento QT y el síndrome serotoninérgico.

Se debe medir el riesgo potencial de comportamientos y pensamientos suicidas, sobre todo en adolescentes y en población joven. Para ello nos proponen el uso de escalas validadas como, por ejemplo, la InterSePT Scale for Suicidal Thinking, la Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS) u otros instrumentos validados.

Otros aspectos de obligada valoración son la neutropenia, la agranulocitosis, la anemia aplásica, los efectos sobre lípidos, la glucosa y el peso, el crecimiento, la maduración sexual, los efectos cardiovasculares, la alteración de la líbido y la función sexual.

Los ensayos deben permitir detectar si existe efecto rebote, síndrome de abstinencia y posibilidad de generar dependencia.

Estrategia en poblaciones especiales

Para la población anciana, cuando el mecanismo de acción del fármaco ensayado es conocido, los datos de seguridad y eficacia podrán analizarse desde toda la población incluida en los ensayos, extrapolando los resultados; para ello, los ancianos deben estar incluidos en proporción suficiente. Si el mecanismo de acción es nuevo, se deberán llevar a cabo estudio específicos en ancianos. Se debe definir expresamente la dosis de seguridad para este grupo de población.

En el caso de niños y adolescentes, la directriz no se conforma con la extrapolación de estudios hechos en adultos. Acorde con lo dispuesto en el Reglamento 1906/2006, será necesario llevar a cabo estudios específicos en niños y en adolescentes, usando escalas validadas para estos grupos poblacionales. Se debe caracterizar de manera específica la seguridad para esta población, prestando especial atención en los efectos derivados de la activación de receptores de GABA, dopaminérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, etc.

Objetivo: el paciente refractario al tratamiento base

En la nueva directriz se abren las puertas a la autorización de productos utilizados en monoterapia, en la indicación exclusiva para pacientes resistentes al tratamiento de la depresión mayor. Para ello, el nuevo medicamento deberá demostrar una inequívoca eficacia, con resultados clínicos incuestionables, en aquellos pacientes que no han demostrado mejoría alguna cuando se han utilizado al menos dos fármacos antidepresivos considerados de primera línea, prescritos durante la duración adecuada, con las dosis bien establecidas y con una adherencia al tratamiento confirmada.

Siempre es bueno que las normas de este tipo evolucionen hacia la búsqueda de medicamentos más seguros y con una eficacia demostrada de un forma más clara, pero esto no deja de ser un arma de dos filos. Dado que no tiene carácter retroactivo, tenemos una excusa servida para promover en el clínico la prescripción de los futuros antidepresivos, dada su modernidad y sus mayores garantías en lo que respecta a la eficacia y al perfil de seguridad, comparados con “esas moléculas anticuadas que persisten en el mercado”… Saber analizar las nuevas evidencias y transmitirlas de forma adecuada a los prescriptores será un reto para el farmacéutico de atención primaria.

Más detalles en laGuideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression”.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez