Desabastecimientos: un problema con tendencia a cronificarse

Los problemas de suministro de medicamentos en España no han dejado de aumentar desde 2009, según se recoge en la Memoria Anual de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de 2013. Los casos recientes de medicamentos como la dexametasona, la acetazolamida, la mercaptopurina, los comprimidos de potasio o el midazolam en solución bucal, y las lagunas terapéuticas que han generado —motivando su importación a través del Área de Acceso a Medicamentos en Situaciones Especiales de la AEMPS—, nos dan una idea de la dimensión de este problema, cuyo origen se encuentra en etapas a las que prestamos poca atención desde el ámbito asistencial, como son la fabricación y la distribución. Sin embargo, los desabastecimientos afectan de forma directa a la calidad de la atención sanitaria y a la continuidad de los tratamientos, ya que obligan a menudo a emplear alternativas menos indicadas, más caras y con menor experiencia de uso. Una muestra de su importancia es que tanto la FDA como la EMA dedican páginas web específicamente a este asunto.

Hay numerosos artículos que tratan este problema (1, 2, 34), indagando en sus causas y proponiendo soluciones. Aunque todos ellos tratan la situación en los Estados Unidos y se centran en antineoplásicos inyectables, ponen el dedo en la llaga al afirmar que la mayor parte de los desabastecimientos son debidos a problemas de calidad en la fabricación, a menudo relacionados con la antigüedad de las instalaciones y los equipos de producción, circunstancia que se une a la drástica bajada de rentabilidad de ciertos medicamentos, que desincentiva a sus fabricantes a invertir en la mejora de sus instalaciones de producción.

Esta situación también se produce en la Unión Europea, en donde los fallos en el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación (NCF o GMP) están detrás de numerosos desabastecimientos. Sin embargo, debemos recordar que éstos son un peaje que debemos pagar por una vigilancia adecuada de la calidad de los medicamentos. Para más información sobre este tema, se puede consultar aquí.

Para tratar de paliar este problema, en 2012 la EMA estableció un plan de acción con una serie de medidas y su fecha de implementación. Asimismo, la actualización de las prácticas correctas de distribución de medicamentos para uso humano a nivel europeo y la aprobación en España del RD 782/2013 sobre Distribución de Medicamentos de Uso Humano van en este mismo sentido, aumentando los controles y regulando la actuación de nuevos agentes como las entidades de intermediación de medicamentos o Brókers.

chemicalsComo ejemplo actual de desabastecimiento motivado por problemas en la fabricación trataremos un caso que sigue sin resolverse: la tuberculina.

Con fecha 9 de abril de 2014 la AEMPS comunicó el problema de suministro del medicamento Tuberculina PPD Evans 2 UT/0,1 ml solución inyectable, 1 vial de 1,5 ml (15 dosis) y que, de acuerdo con la información proporcionada por el titular de la autorización de comercialización, el restablecimiento de suministro estaba previsto para mediados de este mes de junio.

Dado que se trataba de un problema que afectaba a toda Europa, se informaba de la imposibilidad de importar como medicamento extranjero una alternativa similar y se recordaba que existen comercializados dos productos sanitarios indicados para el diagnóstico de infección por M. tuberculosis. Finalmente, se proporcionaban recomendaciones sobre cómo optimizar el uso de las unidades disponibles.

Sin embargo, en una Nota Informativa posterior, se decía que la AEMPS no conocía hasta cuándo podía alargarse el problema de suministro, lo que suponía un agravamiento de la situación, sobre todo si tenemos en cuenta que las alternativas que se ofrecen son pruebas de tipo ELISPOT (ensayo de puntos por inmunoabsorción unida a enzimas) que parecen ser más útiles como herramienta para apoyar una sospecha diagnóstica de forma complementaria a la prueba de la tuberculina, que como sustitutos de la misma. La semana pasada, la AEMPS procedió al suministro de un número limitado de envases de tuberculina como medicamento extranjero, aunque solo para su empleo en niños menores de 5 años.

No obstante, no todos los desabastecimientos son iguales ni tienen un origen similar Recordemos un caso ya resuelto: Terbasmin Turbuhaler 500 mcg.

Este caso es llamativo porque en el origen de este desabastecimiento no parece haber problemas en el proceso de fabricación. Así, el laboratorio titular del mismo (AstraZeneca Farmacéutica Spain) modificó el contenido del envase de 200 a 100 dosis siguiendo una recomendación del grupo europeo de farmacovigilancia. Sin embargo, en el proceso de transición de una presentación a otra se dio la situación de no estar ya disponible en el mercado la presentación antigua de 200 dosis ni haberse liberado lotes de la nueva de 100 dosis. Todo esto motivó que hubiera que establecer un mecanismo extraordinario para la distribución del mismo.

Un mes y medio después, el laboratorio titular de la autorización de comercialización comunicó el inicio de la comercialización de la presentación de 100 dosis por los canales habituales,  iniciándose por tanto la dispensación habitual a través de oficinas de farmacia.

Las causas que motivaron la situación de desabastecimiento en las oficinas de farmacia (aunque no del producto en sí) no son conocidas. Sin embargo, el resultado final fue el paso de una presentación de 200 dosis con un PVP de 7,79€ a otra con 100 dosis y un PVP de 5,78€.

A modo de reflexión final, diremos que la globalización es un proceso imparable y la fabricación de medicamentos no es ajena a este fenómeno. Actualmente, tras la comercialización de medicamentos hay numerosos operadores de fabricación y suministro, lo que incrementa el riesgo de fallos en el proceso. Asimismo, los proveedores de muchos principios activos necesarios para la fabricación de medicamentos están radicados de forma casi exclusiva en países fuera de la UE y, aunque tienen que cumplir la normativa europea para introducir en Europa sus sustancias activas, ante un intento de cesar la comercialización de medicamentos esenciales poco rentables o que “estorban” a novedades terapéuticas de mayor rentabilidad, no están obligados a la continuidad de abastecimiento. El artículo 28.6 del real decreto 1345/2007 indica que “cuando concurran razones de salud o de interés sanitario, como en el supuesto de originarse laguna terapéutica, ya sea en el mercado en general o en la prestación farmacéutica del SNS, la AEMPS mantendrá la validez de la autorización y exigirá la comercialización efectiva del medicamento”. Pero si el proveedor de materia prima es extracomunitario, ya tenemos la excusa perfecta.

Por concluir, hay una solución fácil… si se quisiera… La producción y comercialización de medicamentos no tiene obligación de estar en manos privadas. ¿Es que, ante una situación de desabastecimiento, no hay ningún organismo público o concertado con capacidad de fabricar amitriptilina, por ejemplo, conforme a la Farmacopea y bajo las condiciones de las GMPs?

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Apixabán en el tratamiento del tromboembolismo venoso

Uno de los grupos farmacológicos que más cambios ha experimentado últimamente es el de los anticoagulantes orales con la incorporación de principios activos con nuevos mecanismos de acción (dabigratrán, rivaroxabán, apixabán y próximamente edoxabán). Estos fármacos, siguiendo la estela de warfarina, han ido ampliando sus indicaciones de uso, lo que ha dado lugar a la publicación de un buen número de ensayos clínicos. En esta entrada nos ocuparemos de una de las indicaciones que están al caer, el tratamiento del episodio agudo de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV), con motivo de la publicación del ensayo clínico AMPLIFY con apixabán. Aunque esta es una patología cuyo tratamiento se inicia en hospital, el seguimiento de los pacientes se realiza en atención primaria. Actualmente, sólo rivaroxabán tiene recogida esta indicación en la ficha técnica, aunque no está financiada a cargo del Sistema Nacional de Salud.

globulos rojosEl término de ETV se refiere tanto a la trombosis venosa profunda (TVP) como al tromboembolismo pulmonar (TEP). La ETV conlleva una elevada mortalidad, de ahí que sea necesaria su prevención en situaciones de alto riesgo y que deba tratarse una vez que se ha producido un episodio. El objetivo del tratamiento de la ETV es, por un lado, prevenir la reactivación y extensión del trombo que está originando el episodio agudo, riesgo que es muy alto en los primeros momentos y disminuye progresivamente en los primeros 3 meses. Por otro, prevenir la recurrencia de la trombosis, es decir, de nuevos episodios de ETV no directamente relacionados con el episodio inicial.

En pacientes cuyo episodio agudo de ETV fue debido la presencia de un factor de riesgo mayor reversible (cirugía reciente, inmovilización, fractura, etc.) se recomienda el tratamiento con un antagonista de la vitamina K (AVK) durante 3 meses. Sin embargo, si el episodio de ETV fue idiopático, en pacientes con antecedentes de ETV o con cáncer, el riesgo de un nuevo episodio trombótico es más prolongado y lo suficientemente elevado como para que sea necesario el tratamiento anticoagulante a largo plazo. No obstante, para tomar ésta decisión se deben tener en cuenta los riesgos inherentes al tratamiento, en este caso la probabilidad de un episodio de sangrado grave. Es por ello que en pacientes con alto riesgo de sangrado no se recomienda prolongar el tratamiento más allá de 3 meses, debido a que las consecuencias de un episodio de sangrado son, en general, más preocupantes y graves que las consecuencias de un episodio de ETV.

Los programas de  investigación de los nuevos anticoagulantes buscan mostrar que no son muy diferentes en eficacia a los antivitamina K ni en el tratamiento agudo, ni en el tratamiento a largo plazo en pacientes de alto riesgo de recurrencias y que presentan ventajas en cuanto a seguridad y comodidad para el paciente. El ensayo AMPLIFY -aleatorizado, multicéntrico, doble ciego- forma parte de esta serie de ensayos; su objetivo es evaluar si el tratamiento de la ETV con apixabán es no inferior a la terapia de referencia en pacientes con indicación de tratamiento anticoagulante a largo plazo.

Para ello, se reclutaron pacientes con ETV (TVP proximal sintomática o TEP con o sin TVP), con riesgo alto de recurrencia (episodio de ETV idiopático u originado por un factor de riesgo persistente en el tiempo) y riesgo bajo o moderado de sangrado. Además de los pacientes de alto riesgo de sangrado, también se excluyeron pacientes con cáncer u otra patología que requiriera anticoagulación a largo plazo. Se aleatorizaron 5.400  pacientes (edad media de 57 años) que recibieron enoxaparina al menos 5 días más warfarina durante 6 meses a una dosis ajustada para mantener un INR de 2-3 o apixabán 10 mg/12 h durante 7 días seguido de apixaban 5 mg/12 h durante 6 meses.

El estudio contaba con una variable principal de eficacia y otra de seguridad. La variable de eficacia incluía la incidencia de recurrencia de ETV (TEP o todo tipo de TVP) o muerte relacionada con ETV. Para esta variable se define un margen de no inferioridad de 1,8 para el RR y de 3,5% para el RAR. La variable de seguridad recogía la incidencia de sangrados mayores.

El INR de los pacientes del grupo de la warfarina estuvo en rango terapéutico durante el 61% del tiempo. En cuanto a los resultados de eficacia, el 2,3% de los pacientes en tratamiento con apixabán y el 2,7% de los que recibieron warfarina tuvieron alguno de los eventos que componen la variable principal (RR 0,84 (0,6-1,18) y RAR: -0,4 (-1,3 a 0,4)). Los límites superiores de los intervalos de confianza son menores al margen de no inferioridad prefijado tanto para el RR como para RAR, de modo que se puede concluir que, en términos de eficacia, el tratamiento con apixabán mostró ser no inferior al de la terapia de referencia. Los episodios de sangrado mayor fueron menores en el grupo de pacientes tratados con apixabán (0,6% vs 1,8%;  RR 0,31 (0,17- 0,55); RAR -1,1 (-1,7 a -0,6), NNH 79 (54 a 147)).

Los ensayos clínicos realizados con rivaroxabán y dabigatrán, tanto en el tratamiento agudo de la ETV como en el tratamiento prolongado, muestran que estos no aportan ventajas en eficacia ni son más seguros que warfarina. Lo cual ha quedado reflejado en las más recientes guías de práctica clínica (CHEST 2012, NICE 2012) que siguen recomendando a los AVK tanto en el tratamiento de inicio como en los pacientes que necesitan prolongar el tratamiento. A diferencia de los anteriores, apixabán ha mostrado en los pacientes de las características del ensayo clínico tener un menor riesgo de sangrado grave que warfarina, aunque no está exento de riesgo. Veremos cómo responden las guías a este hallazgo, si lo consideran un hecho diferencial o si se consideran a todos los nuevos anticoagulantes orales iguales. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la principal barrera para prolongar el tratamiento anticoagulante en la ETV sigue siendo el riesgo de que se produzcan episodios de sangrado graves, por lo que la recomendación de no continuar la anticoagulación más allá de tres meses en pacientes de alto riesgo hemorrágico sigue vigente sea cual sea el anticoagulante empleado.

Entrada elaborada por Marta Alcaráz Borrajo

Dapagliflozina ¿Para quién?

whoEl pasado mes de diciembre se comercializó en España la dapagliflozina (Forxiga®), un nuevo antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La dapagliflozina es el primer fármaco de una nueva familia de antidiabéticos orales denominados inhibidores del co-transportador sodio glucosa 2 (SGLT-2). El siguiente medicamento de esta familia que se comercializará en nuestro país será la canagliflozina (Invokana®), que fue autorizada por la EMA el pasado 25 de noviembre y a la que se espera le seguirán otras moléculas del mismo grupo.

Los inhibidores de SGLT-2 introducen un cambio de paradigma en el manejo de la DM2, ya que lo que hasta ahora se consideraba un signo del mal control de la DM2, la glucosuria, se convierte precisamente en el objetivo del tratamiento. Su mecanismo de acción insulino-independiente, por bloqueo selectivo del SGLT-2 a nivel renal, inhibe la reabsorción de la glucosa filtrada que se excreta a través de la orina, lo que a su vez provoca una diuresis osmótica. De este modo, la eliminación renal de glucosa tiene un efecto sobre el control glucémico y un modesto efecto sobre el peso por la pérdida calórica que comporta.

La dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en asociación con otros hipoglucemiantes incluyendo la insulina, si bien sólo está financiada por el Sistema Nacional de Salud -previo visado de inspección- en combinación con metformina en pacientes que no toleran o en los que están contraindicadas las sulfonilureas.

Varios organismos internacionales han revisado su papel en la terapéutica, como por ejemplo: London New Drugs Group, MTRAC, NPS australiano y Australian Prescriber. En general, podemos destacar que dapagliflozina cuenta con un extenso programa de desarrollo clínico en el que se estudió su eficacia tanto en monoterapia como añadida a diferentes antidiabéticos orales (ADO) o a insulina y que la duración de estos estudios fue de 24 a 52 semanas. En los ensayos clínicos, la dapagliflozina mostró una diferencia en lareducción de la HbA1c respecto a placebo, que osciló entre el 0,5 y el 0,7% así como una pérdida de peso entre 1 y 2,2 kg. En el único estudio -de no inferioridad- en el que dapagliflozina, asociada a metformina, se comparó directamente con otro ADO (glipizida) la reducción de la HbA1c observada fue similar.

A pesar de que en los estudios se encontró una ligera disminución de la presión arterial sistólica (1-5 mm Hg), que se atribuye a la diuresis y la eliminación de sodio, es importante destacar que este efecto parece insuficiente para que dapagliflozina pueda sustituir al tratamiento antihipertensivo en pacientes diabéticos con hipertensión arterial.

En cualquier caso, antes de iniciar un tratamiento con dapagliflozina conviene tener en cuenta los siguientes aspectos:

  1. La dapagliflozina ha demostrado reducciones de la HbA1c similares, pero no superiores, a otros ADO y una modesta reducción del peso. Sin embargo, desconocemos el beneficio real en términos de reducción de la morbimortalidad.
  2. La actividad de dapagliflozina depende íntegramente de la función renal. Por tanto, no es eficaz en pacientes con una función renal alterada y su uso está contraindicado en pacientes con FG< 60ml/min/1,73 m2. Esta circunstancia obliga a evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento, anualmente y cada vez que se inician otros medicamentos o en presencia de situaciones clínicas que puedan alterarla.
  3. La dapaglifozina es un nuevo medicamento y, como tal, de momento desconocemos su perfil de seguridad a largo plazo. En este sentido la mayor incertidumbre está relacionada con los efectos pueda tener sobre el sistema genitourinario. Tal y como era de esperar por su mecanismo de acción, en los ensayos clínicos el efecto adverso más frecuentemente notificado fueron las infecciones genitourinarias.A pesar de que éstas eran de carácter leve y se resolvieron con el tratamiento estándar, se desconocen las consecuencias de las recurrencias a largo plazo. Por otra parte, preocupa el incremento de cáncer de vejiga, ya comentado en una entrada anterior de este blog. Por este motivo, está contraindicada su asociación con pioglitazona, fármaco también bajo sospecha de incrementar este tipo de cáncer.

Teniendo presentes los aspectos anteriormente comentados, y considerando sólo la indicación financiada a cargo del Sistema Nacional de Salud, nos preguntamos ¿qué pacientes se podrían beneficiar más del tratamiento con la asociación de metformina y dapagliflozina?

  • ¿Los pacientes con insuficiencia renal? No, tal como se ha comentado anteriormente, precisamente la eficacia de la dapagliflozina se ve comprometida en esta población.
  • ¿Las personas de edad avanzada? No, la utilización de dapagliflozina no se recomienda en personas mayores de 75 años debido a la limitada experiencia del medicamento en esta población. Hay que recordar además que, en esta población, con frecuencia la función renal está disminuida.
  • ¿Los pacientes con un elevado riesgo de hipoglucemias? Teóricamente podrían beneficiarse, pero hay que tener en cuenta que, en ese caso, generalmente estamos hablando de personas de edad avanzada.
  • ¿Los pacientes con sobrepeso? Es una posibilidad, pero se ha tener en cuenta que la pérdida de peso es discreta, y que además sólo se produce en caso de que la pérdida de glucosa por la orina no se compense con un incremento de la ingesta.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, el lugar en la terapéutica de la dapagliflozina es, de momento, bastante limitado, ya que no aporta mejoras en eficacia o seguridad y disponemos de otras alternativas con una mayor experiencia de uso.

Entrada elaborada por Laura Diego y Àngels Pellicer

No hay dos sin tres… también en los análogos del GLP-1

Una entrada reciente de este blog revisaba los nuevos antidiabéticos comercializados en nuestro país en los últimos meses. En esta ocasión, analizamos con más profundidad uno de ellos, lixisenatida, que pertenece al grupo de los análogos del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), junto a exenatida y liraglutida. Estos fármacos son agonistas de los receptores GLP-1 y estimulan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón de forma dependiente de la glucosa; además, enlentecen el vaciado gástrico.

Las recomendaciones más recientes sobre el lugar en terapéutica de los análogos del GLP-1, tanto en el ámbito nacional (Cataluña, Andalucía), como en el internacional (la revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. Estas guías, recomiendan su utilización en triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona, como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30-35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras comorbilidades relacionadas con la obesidad. El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).

En el caso de lixisenatida, según su ficha técnica está indicada en el tratamiento de la DM tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. Sin embargo, para su financiación por el Sistema Nacional de Salud se requiere visado previo de inspección, quedando su uso restringido para aquellos pacientes con IMC mayor de 30 kg/m2.

Los estudios principales de su programa de desarrollo (denominado GetGoal) evalúan la eficacia de lixisenatida en pacientes adultos con DM tipo 2 de al menos un año de evolución, no adecuadamente controlados (HbA1c entre 7 y 10%) y con diversos tratamientos previos: metformina en monoterapia, metformina ± sulfonilurea, sulfonilurea ± metformina, pioglitazona ± metformina, insulina basal ± metformina, insulina basal ± sulfonilurea, o insulina basal + metformina ± pioglitazona.

Todos son ensayos doble ciego y controlados con placebo, salvo un ensayo abierto de comparación con exenatida. La variable principal es una variable subrogada, la reducción de HbA1c estudiada durante un corto periodo de tiempo, 24 semanas. En este plazo se alcanzan reducciones absolutas de HbA1c entre -0,71% y -0,92%, y una reducción respecto a placebo de -0,32% a -0,88%. Sin embargo, algunos de estos estudios incluían poblaciones asiáticas, bien en su totalidad o en distintos porcentajes (45%, 22% o 17%), lo que puede afectar a la validez externa de los resultados, ya que en estas poblaciones el efecto hipoglucemiante es mayor. Además, la respuesta al placebo en la variable principal era superior a la observada en otros ensayos clínicos con fármacos antidiabéticos, lo que dificulta la evaluación del efecto de lixisenatida. Y por otro lado, las reducciones absolutas obtenidas apenas alcanzan el criterio de continuación de tratamiento propuesto por el NICE.

La comparación con exenatida de administración diaria se efectuó en un estudio abierto en pacientes tratados con metformina en monoterapia pero con mal control glucémico, y tenía como objetivo demostrar la no inferioridad de lisixenatida frente a exenatida, con un margen predefinido de una diferencia del 0,4% en la reducción de HbA1c. Sin embargo, la EMA en sus directrices actuales para la investigación clínica de antidiabéticos recomienda el valor de 0,3% para el margen de no inferioridad en este tipo de estudios. Atendiendo a los resultados del estudio (0,17%; IC95% 0,033 a 0,297), y considerando el margen de no inferioridad de 0,3% y el análisis por protocolo (límite superior del IC95% 0,315), la EMA concluye que la no-inferioridad de lisixenatida frente a exenatida no ha sido consistentemente demostrada.

El perfil de efectos adversos de lixisenatida es similar al de otros análogos del GLP-1: efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), cefalea e hipoglucemia en combinación con sulfonilurea y/o insulina basal. En la comparación con exenatida, las náuseas (24% vs. 35%) y la hipoglucemia sintomática (2,5% vs. 7,9%) fueron menores con lixisenatida. La reducción en el peso corporal fue más pronunciada con exenatida que con lixisenatida (-3,98 vs. -2,96 kg, respectivamente).

Por otra parte, el uso de análogos del GLP-1 se ha asociado con riesgo de pancreatitis aguda. Este riesgo puede ser pequeño, pero la duración de los ensayos es muy corta para valorarlo adecuadamente. El desarrollo de pancreatitis puede estar relacionado con el mecanismo de acción de estos fármacos, por lo que está incluido como un importante riesgo potencial en el plan de gestión de riesgos de lixisenatida. Para resolver las incertidumbres sobre este aspecto de la seguridad a largo plazo, será necesario esperar a los resultados de diferentes estudios en marcha o planificados. Otros riesgos potenciales incluidos en su plan de gestión de riesgos son las reacciones de hipersensibilidad e inmunogenicidad y los efectos sobre la frecuencia cardiaca y sobre el tiroides.

No se han publicado estudios que evalúen la eficacia de lixisenatida para disminuir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la DM tipo 2, que es el objetivo final del tratamiento farmacológico, pero está en marcha un estudio de gran tamaño (6.000 pacientes) para evaluar su impacto sobre los episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio fatal, ictus no mortal, y hospitalización por angina inestable). En septiembre de 2013, poco después de iniciar la comercialización de lixisenatida en Europa, el laboratorio retiró la solicitud de autorización ante la FDA, en EEUU, a la espera de disponer de los resultados finales de este estudio y evitar así la divulgación de datos provisionales incluidos en dicha solicitud, que podrían poner en peligro la integridad del estudio. Se espera conocer sus resultados en enero de 2015.

En resumen, lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más, el tercero, que ha mostrado ser más eficaz que placebo para disminuir a corto plazo una variable subrogada de control de la DM tipo 2, pero todavía sin datos sobre si este efecto se traduce en una mejora en la salud de los pacientes diabéticos o en una disminución de su mortalidad. Sólo ha sido comparada con exenatida (en terapia doble asociada a metformina) y no está claramente demostrado que sea no inferior a ella, pero sí se observó una reducción de peso menor y también menor incidencia de náuseas e hipoglucemia. Los datos sobre su seguridad a largo plazo son muy limitados y existen incertidumbres en relación con sus efectos adversos sobre el páncreas, tiroides, sistema inmunitario y acerca de los efectos cardiovasculares. Tampoco aporta ventajas en lo relativo a la pauta de administración (administración subcutánea, una vez al día en relación con las comidas) ni en el coste. Con todo ello, y recordando el lugar en terapéutica que reservan a los análogos del GLP-1 las guías de práctica clínica mencionadas al principio de esta entrada, podemos concluir que lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más y que, como tal, debe situarse en la tercera línea de tratamiento de la DM tipo 2.

vacas

-Para ampliar información: Informe de evaluación de lixisenatida. Comité de evaluación de nuevos medicamentos de atención primaria de Euskadi (actualización del 25 de febrero de 2014).

Entrada elaborada por Carmen Labarta Mancho

Medicamentos homeopáticos: el inexplicable caso de los medicamentos sin indicación terapéutica

extrañoSeguramente todos somos conscientes de la existencia y disponibilidad de medicamentos homeopáticos en España pero pocos sabrán que, salvo doce de ellos (Lycopodium en sus diferentes presentaciones), el resto están en una situación de autorización provisional desde 1994 y, en algunos casos, de manifiesta ilegalidad. Según parece, esta situación está cerca de solucionarse a través de una próxima Orden Ministerial, pero ya ha habido varios intentos fallidos en las últimas décadas y se desconoce si este prosperará.

Para ponernos en contexto, de acuerdo con la Ley 29/2006 estos productos tienen la consideración de medicamentos especiales, lo que se traduce en ciertas particularidades que se contemplarán en su expediente de autorización (1) en relación con los requisitos de calidad en la fabricación que deben cumplir y que tienen que ver, sobre todo, con la identificación adecuada de la materia prima, la cepa homeopática, la determinación cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico, etc.

De acuerdo con los artículos 55 a 60 del Real Decreto 1345/2007, que se desarrolla de la Ley 29/2006, existen dos tipos de medicamentos homeopáticos legalmente reconocidos:

1.- Medicamentos homeopáticos con indicación terapéutica aprobada: cuyo procedimiento de autorización y registro seguirá el establecido para cualquier medicamento, teniendo en cuenta su naturaleza homeopática. Esto implica un expediente completo si se trata de un medicamento nuevo, con su documento técnico común (DTC), debidamente cumplimentado, aportando los mismos requisitos que cualquier otro medicamento, es decir, demostrando su eficacia, seguridad y balance beneficio riesgo. En la actualidad, no consta ningún medicamento de estas características autorizado en España.

2.- Medicamentos homeopáticos sin indicaciones terapéuticas aprobadas: son aquellos a los que no se les exige demostrar eficacia terapéutica y, por tanto, no es necesario que desarrollen una fase de investigación clínica; pero tampoco pueden indicar para qué sirven. Su procedimiento de autorización y registro, será el simplificado especial de medicamentos homeopáticos, creado a tal efecto por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), siempre y cuando cumplan con los requisitos siguientes requisitos:

a. Que el medicamento sea para administración por vía oral.

b. Que no manifieste indicación terapéutica particular en su etiquetado o en cualquier información relativa al medicamento.

c. Que no contenga más de 1/10.000 de tintura madre ni más de 1/100 de la dosis más baja de principios activos que en medicina alopática requieran receta médica para su dispensación.

¿Cómo es posible denominar a un producto “medicamento”, sin que haya demostrado tener una indicación terapéutica? ¿Por qué el Real Decreto contradice lo dispuesto en la Ley 29/2006 en cuanto a garantías de eficacia? Si no hay indicación terapéutica, ¿cómo se puede esperar efecto alguno? Sin duda, resulta incomprensible.

En realidad, esta situación viene impuesta desde la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano, que a su vez lo hereda de lo dispuesto en la Directiva 92/73/CE. Esta última fue el origen de que exista un procedimiento que exime al titular de un medicamento homeopático de demostrar, mediante pruebas farmacológicas, preclínicas y clínicas, la eficacia del producto.

Resulta increíble que la Comisión Europea cediera allá por 1992 a las presiones de los fabricantes europeos para reconocer un procedimiento simplificado de registro de medicamentos homeopáticos, que permitiera autorizarlos sin necesidad de demostrar su eficacia, “considerando que, dadas las especiales características de dichos medicamentos, como son la débil concentración de principios activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadística convencional sobre ensayos clínicos, parece conveniente establecer un procedimiento de registro simplificado especial para los medicamentos homeopáticos tradicionales que se comercialicen sin una indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosificación que no presenten riesgo alguno para el paciente”, tal y como se argumenta en las dos normas citadas anteriormente.

Y entonces, ¿cómo son los medicamentos homeopáticos que se venden en España?

En el año 1994, a través del Real Decreto 2208/1994 (2), se incorporó a nuestro ordenamiento jurídico la Directiva 92/73/CE. Por aquél entonces, ya había productos homeopáticos comercializados y esta norma, en su Disposición Transitoria Segunda, establecía que “los medicamentos homeopáticos que a la entrada en vigor del presente Real Decreto se encuentren disponibles en el mercado, podrán mantener su situación provisionalmente, siempre que dentro de los seis meses siguientes a la entrada en vigor de este Real Decreto, se dirija al Ministerio de Sanidad y Consumo la documentación de solicitud de autorización y registro correspondiente”.

El caso es que casi 20 años después, las autorizaciones de los medicamentos homeopáticos siguen siendo provisionales (salvo los doce comentados al principio). No obstante, de acuerdo con la modificación de la Disposición Transitoria Sexta del Real Decreto 1345/2007 realizada el pasado mes de septiembre de 2013 (3), los medicamentos homeopáticos acogidos a la regulación de 1994 deberán adecuarse a las previsiones de este real decreto, conforme a lo previsto en los apartados siguientes:

  • Deberán comunicar a la AEMPS su intención de adecuarse al real decreto 1345/2007.
  • Esta comunicación se producirá en un plazo de tres meses desde la entrada en vigor de la Orden por la que el Ministerio de Sanidad determinará los requisitos mínimos y el procedimiento para la comunicación, cuya redacción se está tramitando en la actualidad.

Aquellos medicamentos que no hayan comunicado su intención de adecuarse, no podrán ser comercializados, debiendo ser retirados del mercado. De lo anterior se deduce que a los actuales medicamentos homeopáticos les vendría muy bien mantener la situación de provisionalidad, ya que en caso de adaptarse al Real Decreto 1345/2007, la mayoría de estos productos sólo tendrían opciones a través del procedimiento simplificado, destinado a los que no tienen indicación terapéutica aprobada. Mientras tanto:

Parece que, bajo este manto de provisionalidad, se han traspasado las líneas de la ilegalidad.

Para finalizar, solo queda manifestar lo inverosímil que parece que, en pleno siglo XXI, con todo el conocimiento acumulado en la autorización y registro de medicamentos, se permita llamar de esta forma a productos que a duras penas podrían entrar en el ámbito de los alimentos funcionales.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

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(1) Parte III.3 del anexo I, del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

(2) Esta norma fue derogada con la publicación del Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

(3) Esta Disposición Adicional ha sido modificada por el Real Decreto 686/2013, de 16 de septiembre, por el que se modifica el Real Decreto 1345/2007, con el fin de abordar definitivamente la situación de provisionalidad de los medicamentos homeopáticos en un corto plazo.

¿Vamos a disponer de mejores antidepresivos en el futuro?

payaso tristeA finales de mayo, la EMA (Agencia Europea del Medicamento) publicó una actualización de la directriz sobre investigaciones clínicas con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión. Se trata de una actualización de la anterior versión, que databa de octubre de 2002.

Hay que recordar que este tipo de documentos deben ser respetados por los titulares de autorización de medicamentos a la hora de presentar su fase de desarrollo clínico para el registro de un medicamento, justificando motivadamente las situaciones de no cumplimiento, si procede. Por tanto, se trata de un documento imprescindible para la investigación con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión mayor, tanto a largo plazo como para los brotes agudos.

Los autores de la directriz nos recuerdan que la depresión mayor es el trastorno psiquiátrico más común, siendo la cuarta causa de enfermedad de la población en términos generales (en Europa) y afectando a cerca de un 15% de la población. En este sentido, resulta llamativa la estimación de la prevalencia de depresión mayor en adolescentes, ya que afecta a un 3% de este grupo poblacional.

A pesar de disponer de un numeroso arsenal terapéutico para el tratamiento de la depresión, se mantiene una proporción muy relevante de pacientes que no consiguen una adecuada respuesta al mismo: hasta un tercio de ellos. De igual modo, se estima que un 20% de los pacientes no responden al tratamiento, a pesar de una adherencia correcta y de mantener el tratamiento durante un tiempo suficiente, con las dosis más potentes posibles. Por ese motivo, invitan a la industria farmacéutica a que dirija la innovación de los nuevos antidepresivos hacia la prevención de episodios recurrentes, más que hacia el éxito del tratamiento agudo de la depresión mayor.

En comparación con la anterior directriz, la nueva busca mejorar la seguridad y eficacia de los futuros antidepresivos. Se hacen recomendaciones específicas para alcanzar estos objetivos en poblaciones generalmente excluidas de los ensayos clínicos, sobre todo en niños, adolescentes y ancianos. Se destaca, además, la necesidad de encontrar fármacos específicamente diseñados para pacientes que no responden al tratamiento.

Estrategia para demostrar una mejor eficacia

En la nueva directriz se hace referencia a que el diseño de los ensayos clínicos para la depresión plantea numerosos dilemas:

  • en una patología como la depresión mayor, las comparaciones entre el producto de referencia y el producto objeto de investigación son difíciles de interpretar.
  • a ello hay que añadir la enorme variabilidad en la respuesta que presentan los pacientes que toman el placebo en los ensayos clínicos, dándose la paradoja de que, en muchos de ellos, el abandono por efectos adversos en el brazo que usa el placebo es mucho mayor que en la rama que está tomando el medicamento
  • la magnitud del efecto terapéutico en este tipo de ensayos es difícil de cuantificar; por ese motivo, no se recomienda llevar a cabo estudios de no inferioridad dado que se pueden encontrar muchas dificultades para establecer ese margen de no inferioridad e inducir a numerosos sesgos.

A pesar de todo, se sigue considerando necesario el diseño de estudios aleatorizados, doble ciego y comparados con placebo, por lo que la recomendación que realiza la EMA es llevar a cabo estudios con tres brazos, que incluyan tanto un placebo como un comparador activo. Para valorar eficacia en la fase aguda, estiman suficiente una duración del estudio de seis semanas. También deberá demostrarse que la respuesta inicial al tratamiento se mantiene; para ello, al menos un estudio demostrará este aspecto siguiendo un diseño de retirada aleatorizada o bien mediante una extensión durante 6 meses.

El grupo de trabajo de la directriz ha querido dejar claro que los ensayos clínicos deben demostrar una inequívoca evidencia de la actividad del antidepresivo y de su eficacia en cada una de las dosis (hasta ahora, se demostraba eficacia en una única dosis y se extrapolaba a las demás).

Como novedad, para valorar la eficacia terapéutica, los resultados deberán ser presentados en términos clínicos, exponiendo las tasas de respondedores y de pacientes refractarios al tratamiento. Se evaluará midiendo el cambio en escalas validadas, con sensibilidad conocida e identificando claramente el cambio promovido en las mismas. Se recomiendan la Escala de Hamilton o la escala Montgomery Asberg; el protocolo del ensayo deberá indicar la escala utilizada.

Dado que es frecuente el uso de ansiolíticos e hipnóticos en estos pacientes al inicio del tratamiento con el antidepresivo, es necesario estratificar o llevar a cabo estudios post-hoc que permitan valorar su influencia en los resultados.

Estrategia para demostrar mayor seguridad

Con la nueva directriz, se hace un especial énfasis en la monitorización de los efectos secundarios de los nuevos antidepresivos a ensayar. De este modo, en función del mecanismo de acción, se debe estudiar la aparición de delirio, la prolongación del segmento QT y el síndrome serotoninérgico.

Se debe medir el riesgo potencial de comportamientos y pensamientos suicidas, sobre todo en adolescentes y en población joven. Para ello nos proponen el uso de escalas validadas como, por ejemplo, la InterSePT Scale for Suicidal Thinking, la Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS) u otros instrumentos validados.

Otros aspectos de obligada valoración son la neutropenia, la agranulocitosis, la anemia aplásica, los efectos sobre lípidos, la glucosa y el peso, el crecimiento, la maduración sexual, los efectos cardiovasculares, la alteración de la líbido y la función sexual.

Los ensayos deben permitir detectar si existe efecto rebote, síndrome de abstinencia y posibilidad de generar dependencia.

Estrategia en poblaciones especiales

Para la población anciana, cuando el mecanismo de acción del fármaco ensayado es conocido, los datos de seguridad y eficacia podrán analizarse desde toda la población incluida en los ensayos, extrapolando los resultados; para ello, los ancianos deben estar incluidos en proporción suficiente. Si el mecanismo de acción es nuevo, se deberán llevar a cabo estudio específicos en ancianos. Se debe definir expresamente la dosis de seguridad para este grupo de población.

En el caso de niños y adolescentes, la directriz no se conforma con la extrapolación de estudios hechos en adultos. Acorde con lo dispuesto en el Reglamento 1906/2006, será necesario llevar a cabo estudios específicos en niños y en adolescentes, usando escalas validadas para estos grupos poblacionales. Se debe caracterizar de manera específica la seguridad para esta población, prestando especial atención en los efectos derivados de la activación de receptores de GABA, dopaminérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, etc.

Objetivo: el paciente refractario al tratamiento base

En la nueva directriz se abren las puertas a la autorización de productos utilizados en monoterapia, en la indicación exclusiva para pacientes resistentes al tratamiento de la depresión mayor. Para ello, el nuevo medicamento deberá demostrar una inequívoca eficacia, con resultados clínicos incuestionables, en aquellos pacientes que no han demostrado mejoría alguna cuando se han utilizado al menos dos fármacos antidepresivos considerados de primera línea, prescritos durante la duración adecuada, con las dosis bien establecidas y con una adherencia al tratamiento confirmada.

Siempre es bueno que las normas de este tipo evolucionen hacia la búsqueda de medicamentos más seguros y con una eficacia demostrada de un forma más clara, pero esto no deja de ser un arma de dos filos. Dado que no tiene carácter retroactivo, tenemos una excusa servida para promover en el clínico la prescripción de los futuros antidepresivos, dada su modernidad y sus mayores garantías en lo que respecta a la eficacia y al perfil de seguridad, comparados con “esas moléculas anticuadas que persisten en el mercado”… Saber analizar las nuevas evidencias y transmitirlas de forma adecuada a los prescriptores será un reto para el farmacéutico de atención primaria.

Más detalles en laGuideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression”.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez