Medicamentos biosimilares Parte II: ¿seguridad y eficacia comparable?

Continuando nuestra entrada anterior, seguiremos dando respuesta a algunas de las principales inquietudes que despiertan los biosimilares.

Iguales

¿Cómo es el desarrollo preclínico de los biosimilares?

La mayoría de los biosimilares que se van a comercializar son productos derivados de proteínas, por eso la Directriz Europea que regula la metodología a utilizar en los ensayos no clínicos y clínicos para este tipo de productos, se considera de referencia.

En enfoque gradual “paso a paso” implica una comparación entre el biosmilar y su referencia que comienza con una caracterización estructural y físico-química, seguida de la determinación de la actividad biológica e impurezas y la evaluación de la estabilidad. De igual modo, no se podrán iniciar ensayos clínicos sin que existan previamente ensayos no clínicos donde se demuestre la biosimilitud.

Parte de estos estudios no clínicos pueden ser extraídos de los ensayos realizados para la caracterización del producto final, tales como:

  • unión del fármaco a su diana/receptor
  • transducción de la señal en las células diana
  • actividad y viabilidad funcional de las células como resultado del mecanismo de acción

Los estudios deben ser lo suficientemente sensibles y específicos como para poder considerar no relevantes las diferencias encontradas con diferentes lotes del producto de referencia. Estos ensayos deben cubrir todo el espectro de aspectos farmacológicos / toxicológicos de importancia clínica para el producto de referencia y en función de la clase de producto.

Se consideran más sensibles los estudios in vitro que los estudios in vivo, quedando estos últimos relegados a las situaciones donde se precisen dilucidar aspectos que no pueden ser claramente determinados en estudios in vitro (ej. cuando se utilizan excipientes poco conocidos).

¿Qué ensayos clínicos deben realizarse con los biosimilares?

De acuerdo con el enfoque gradual, se debe comenzar con estudios de tipo farmacocinético (PK) y, si es factible, estudios farmacodinámicos (PD), seguidos de estudios de eficacia clínica (si procede), para llegar por último a los estudios de seguridad.

Los estudios farmacocinéticos son los más sensibles para detectar la diferencia entre el medicamento biosimilar y su referencia. Para su diseño, deberán seguir las directrices correspondientes (sobre farmacocinética y bioequivalencia). Como norma general serán estudios cruzados con voluntarios sanos, a dosis única, salvo que las dosificaciones del producto no lo hagan viable y se tengan que utilizar pacientes con dosificaciones múltiples.

Siempre que sea posible, los estudios PK se acompañarán de estudios PD con marcadores debidamente seleccionados; si con estos marcadores se permite establecer una comparabilidad inequívoca, no serán necesarios más estudios de eficacia pero esto no es lo normal por lo que, en general, se deberán llevar a cabo estudios adicionales, randomizados, doble ciego, de diseño paralelo, normalmente de no inferioridad.

¿Podemos esperar la misma eficacia de un biosimilar que de su referencia?

Sí, teniendo en cuenta el margen intrínseco de variabilidad de cualquier medicamento biológico

El propósito de los ensayos de eficacia es confirmar que el rendimiento clínico del biosimilar es comparable al del producto referencia y no deben ser utilizados para justificar diferencias en los atributos cualitativos del producto (por ejemplo, diferencias en el grado de pureza del producto). Para ello, la fijación de la variable principal en este tipo de estudios debe ser caracterizada teniendo en cuenta las directrices específicas para los diferentes tipos de biosimilares:

De acuerdo con lo anterior, la demostración de eficiacia equivalente entre biosimialres y su referencia, no requiere ensayos clínicos de eficacia cuando los estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son más sensibles a la diferencia entre ambos.

¿Cómo se evalúa la seguridad de un biosmilar?

La cantidad y tipología de estudios comparativos de seguridad que debe aportar un biosimilar dependerán de las reacciones adversas descritas en el resumen de características del medicamento de referencia (EPAR).

Se debe prestar atención a los posibles aspectos de seguridad derivados del uso de un procedimiento de fabricación diferente por parte del biosimilar, sobre todo a la inmunogenicidad y a las reacciones relacionadas con la infusión del producto.

El desarrollo de anticuerpos está influenciado por muchos factores, tales como el sistema de expresión en el que se produce la proteína, el sistema de purificación, o su formulación final. Muchos de ellos son detectables en la caracterización del producto o en los estudios preclínicos, tal como se ha visto anteriormente pero hay otros factores que influyen en la inmunogenicidad de proteínas que siguen siendo desconocidos e impredecibles. Por ello es necesario evaluarla clínicamente con estudios adecuados.

Para evaluar la inmunogenicidad se llevarán a cabo ensayos en paralelo y doble ciegos que permitan medir y comparar la respuesta inmune del biosimilar y su referencia, similares a los que tiene que hacer todo medicamento biológico.

Todos los medicamentos biosimilares están sometidos a un especial seguimiento poscomercialización, que irá en función del plan de gestión de riesgos con el que se ha puesto en el mercado. Siempre se debe presentar especial atención a los problemas de inmunogenicidad que se puedan declarar.

¿Cómo podemos identificar si un medicamento es un biosimilar?

No existe una identificación específica para biosimilares. Si se quiere conocer si un medicamento es biosimilar se puede usar el filtro correspondiente en el buscador de la AEMPS o de la EMA.

Todos los medicamentos biosimilares deben cumplir los mismos requisitos en cuanto etiquetado, ficha técnica y prospecto que los demás medicamentos. Cabe recordar que no se va a encontrar las siglas “EFG” en sus envases, puesto que no son “equivalentes farmacéuticos genéricos” y no son sustituibles por el farmacéutico en su dispensación en la oficina de farmacia (Véase artículo 89 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Por otro lado, al igual que el resto de medicamentos, todos los biosimilares comercializados después del 1 de enero de 2011, tienen que llevar el triángulo negro en su prospecto y en la información destinada a los profesionales sanitarios; ello indica que están sometidos a un seguimiento adicional desde un punto de vista de farmacovigilancia.

También hay que resaltar que su presencia en el mercado se utiliza para crear conjuntos de referencia y aplicar la correspondiente bajada de precios a los medicamentos con igual principio activo e idéntica vía de administración (Véase artículo 98 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Como conclusión, podemos decir que disponemos de un procedimiento eficaz para evaluar la autorización de medicamentos, acorde con los conocimientos científicos actuales, independientemente de su origen, fabricante o responsable de comercialización. Los profesionales sanitarios tenemos una responsabilidad importante a la hora transmitir su credibilidad a los pacientes, canalizando la notificación de los riesgos asociados a la utilización de un medicamento por el canal profesional habilitado para ello.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara

Medicamentos biosimilares Parte I: la nueva batalla comercial

Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico esencialmente similar a otro medicamento biológico de referencia que se comercializa cuando ha caducado su patente. Su existencia se contempla en la normativa comunitaria de medicamentos de uso humano desde su revisión de 2003.

Hasta hace relativamente poco tiempo, la presencia de medicamentos biosimilares de medicamentos biológicos era prácticamente inexistente, a pesar de un mercado potencialmente al alza y de alto crecimiento. El hecho de poder dedicar los esfuerzos a la fabricación de omeprazoles, enalapriles, atorvastatinas, etc, ha sido muy rentable en comparación con las dificultades que ofrece la comercialización de un medicamento biológico; pero esto está cambiando. A nadie se le escapa que el futuro de la farmacoterapéutica de gran parte de las patologías crónicas actuales, pasa por medicamentos basados en la señalización celular y en las terapias avanzadas: es decir medicamentos biotecnológicos.

No será extraño volver a revivir la sempiterna intoxicación de los profesionales sanitarios con viejos tópicos infundados, como un “deja vu” de lo que ya vivimos con los genéricos desde finales de los 90. En esta ocasión hay un jugoso aliciente: la materia prima, los procesos de fabricación, la estructura y composición del medicamento biológico, no permite establecer una sustitución en la oficina de farmacia pero sí se permite una intercambiabilidad en un entorno clínico controlado, con un seguimiento médico más intensivo (intercambiabilidad).

Todos los medicamentos biológicos (inmunológicos, derivados de sangre o plasma humanos, de terapias avanzadas y biotecnológicos) son susceptibles de dar lugar a la comercialización de biosimilares, cuando las patentes y periodos de protección lo permitan. La mayoría de ellos van a ser productos derivados de proteínas recombinantes, pero también llegarán heparinas, de las que se desconoce realmente cuál es la fracción molecular de su efecto terapéutico.

Dicho esto intentaremos responder a algunas pregunta clave sobre biosimilares:

¿Cuánto difiere un biosimilar de su medicamento de referencia?

La biosimilitud tiene que ser demostrada sobre el producto final asumiendo que no van a ser medicamentos idénticos pero, cualquier diferencia tanto cualitativa como cuantitativa, deberá ser justificada y deberá demostrar que no influye en la eficacia o seguridad del producto: siendo lo que va a marcar la cantidad de ensayos no clínicos y clínicos que se van exigir posteriormente al biosimilar.

Por tanto, el primer paso es garantizar la similitud entre las sustancias activas de biosimilar y su referencia  en términos físico-químicos y biológicos.

Puede parecer de obvio pero hay que recordar que estamos hablando de sustancias activas que son organismos vivos o derivadas de ellos; cualquiera de las siguientes variaciones puede implicar que el medicamento biológico que las contenga sea considerado nuevo o distinto:

–  Cambios en el banco de células de trabajo, puede dar lugar a un perfil de impurezas e inmunogenicidad y una actividad distinta de la sustancia activa

– Cambios en el proceso utilizado en la expresión y reproducción (cultivo celular/fermentación): puede conducir a un patrón de glicosilación atípico, una mayor variabilidad en la eficacia y seguridad.

–  Cambios en los procedimientos de recolección y purificación, dado que pueden generar un perfil de impurezas distinto.

Como ejemplos recientes podemos hablar de la famosa contaminación de la vacuna frente al rotavirus con restos de circovirus.

También es preciso recalcar que la fabricación de biosimilares no está al alcance de cualquiera: los requisitos de esterilidad y el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, solo lo cumplen unos pocos centros de producción europeos.

Por todo ello, el solicitante debe demostrar:

  • las características moleculares y el perfil de atributos de calidad comparables al medicamento de referencia;
  • el rendimiento y la consistencia del proceso de fabricación.

¿Cómo se compara la calidad de un biosimilar y su referencia?

La variabilidad de los atributos cualitativos del medicamento biosimilar (caracterización de la sustancia activa, perfil de impurezas…), no pueden ser superiores a la variabilidad entre los diferentes lotes del medicamento de referencia. No olvidemos que los medicamentos biológicos, tienen una variabilidad intrínseca entre lotes lo suficientemente importante como para que exista una autorización previa a su liberación: es decir, no son idénticos entre sí mismos.

Dado que se asume que es factible llegar a un biosimilar utilizando diferentes procedimientos, es lógico pensar que el perfil de impurezas sea diferente: restos de las células del banco utilizado, restos de ADN de las células utilizadas, restos de los reactivos utilizados… Por eso la Directriz EMA/CHMP/BWP/247713/2012 no los considera relevantes pero exigirá posteriormente una caracterización del riesgo que ello supone, a través de estudios clínicos y no clínicos apropiados.

¿Qué se compara exactamente en términos de calidad?

De acuerdo con el enfoque progresivo de la valoración de la biosimilitud, entre dos medicamentos biológicos, se debe llevar a cabo una caracterización fisicoquímica y biológica completa de la sustancia activa, algo crucial ya que será lo que marque el tipo de estudios clínicos y no clínicos exigibles posteriormente.

La caracterización físico química debe incluir una secuencia de aminoácidos igual entre ambos medicamentos, al igual que la secuencia de grupos carbono y amino terminales, puentes disulfuro y grupos sulfhidrilos libres.

Se critica muy a menudo que los medicamentos biosimilares de naturaleza proteica, pueden tener un patrón estructural distinto y por tanto, una eficacia distinta. Pues bien, la Directriz deja claro que las modificaciones post-traduccionales como por ejemplo: glicosilación, oxidación, desamidación…, deben caracterizarse adecuadamente. Los hidratos de carbono, si están presentes, deben ser comparados a fondo entre el biosimilar y su referencia; se incluirán los perfiles generales de glicanos y patrones de específicos del lugar de glicosilación.

La capacidad de alcanzar el efecto biológico del medicamento biosimilar, debe ser minuciosamente evaluada con el medicamento de referencia, como paso esencial para la caracterización del producto. Ello se lleva a cabo a través de ensayos como los de unión ligando-receptor, ensayos enzimáticos, ensayos basados en la actividad celular, etc.

También los perfiles de inmunogenicidad son estrechamente comparados, sobre todo si se trata de anticuerpos monoclonales, donde se deberán llevar a cabo estudios que evalúan la afinidad y capacidad de unión a su diana. Se debe comparar la capacidad de unión a los receptores de IgG FC (tales como FcγR, C1q, FcRn).

¿Qué pasa con los cambios durante la vida comercial del medicamento?

Toda autorización de medicamentos tiene un carácter blindado, de manera que cualquier modificación requiere una nueva autorización, para la que se debe aportar información proporcional a su magnitud o relevancia[5]. Es preciso recordar que algunos medicamentos de referencia como Remicade®, han sido sometidos a un sinfín de modificaciones de importancia mayor, que afectan a la calidad de su producción y al origen de sus materias primas y por extrapolación a su eficacia y seguridad, hasta el punto de ser un medicamento bastante distinto del primero que se autorizó; nadie ha protestado.

No resulta lógico cuestionar el ejercicio de comparabilidad que se hace en la eficacia y calidad de sus biosimilares, cuando se han aplicado cambios de igual magnitud sobre el medicamento de referencia.

Sobre la eficacia y seguridad de los biosimilares hay mucho que decir pero os emplazamos a la segunda parte de esta entrada. Continuará…

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara