Impacto de una intervención dirigida a mejorar los tratamientos de gliptinas en pacientes con diabetes tipo 2

Desde la publicación de los resultados del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) la metformina constituye el tratamiento de elección en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) que no han alcanzado un adecuado control glucémico con dieta y ejercicio. Junto a la metformina, las sulfonilureas son el único grupo de fármacos orales que ha demostrado reducir los eventos microvasculares relacionados con la diabetes y por ello, se consideran como alternativa de tratamiento de primera línea cuando metformina no se tolera o está contraindicada.

terrones azucar2_peticionEn cuanto al resto de opciones para el tratamiento de la DM 2, recientemente se han añadido nuevos grupos de medicamentos con novedosos mecanismos de acción, como los reguladores de las incretinas (inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y los análogos del péptido 1 similar al glucagon (GLP-1), que presentan como supuestas ventajas no inducir episodios de hipoglucemia o tener un efecto neutro sobre el peso, efectos asociados a otros antidiabéticos que pueden dificultar el tratamiento a largo plazo.

Sin embargo, actualmente no se puede afirmar que éstos fármacos sean superiores en reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) o en disminución de complicaciones microvasculares o macrovasculares (ensayos SAVOR y EXAMINE). En cuanto a su seguridad, todavía existe incertidumbre sobre su posible influencia en la aparición de reacciones adversas pancreáticas (pancreatitis y cáncer de páncreas). De hecho, aunque los datos disponibles no permiten determinar una relación causal entre su administración y la aparición de estos efectos adversos, tanto la Food and Drug Administration (FDA) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) han solicitado mantener dicha advertencia en las fichas técnicas de estos medicamentos. En la misma línea, los resultados del ensayo SAVOR-TIMI 53 no sólo no asocian estos fármacos a una menor morbimortalidad cardiovascular, sino que contribuyen a sumar a los efectos adversos conocidos como la prancreatitis, un aumento del riesgo de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca y episodios de hipoglucemias. Por todo ello, los reguladores de las incretinas no deben instaurarse como primera opción terapéutica ya que no presentan las condiciones óptimas para alcanzar el objetivo terapéutico del tratamiento de la DM 2, que debe centrarse más en un control de variables enfocadas al paciente (control de los factores de riesgo cardiovascular) que en el control glucémico intensivo.

Pese a ello, están adquiriendo un peso importante en el tratamiento de la DM 2 que está provocando, por una parte, el descenso en la prescripción de otros antidiabéticos más eficientes y con una experiencia clínica más sustentada, y por otra, que el gasto en fármacos antidiabéticos orales se haya duplicado en los últimos años.

Esta tendencia de aumento de consumo y de gasto, la detectamos en un departamento de salud de la Comunitat Valenciana y por ello desde el Servicio de Farmacia de Atención Primaria (SFAP) decidimos poner en marcha una estrategia de intervención.

Tras revisar el tema en profundidad y observar que un elevado número de tratamientos con fármacos reguladores de las incretinas no se ajustaban a las recomendaciones actuales sobre el manejo de la DM 2, definimos como objetivo mejorar la adecuación de estos tratamientos centrándonos en la disminución de los errores de prescripción (EP) detectados, trabajando principalmente con el grupo de inhibidores de la DPP-4 (gliptinas).

Realizamos sesiones formativas con los médicos del departamento, revisando la evidencia disponible sobre el abordaje terapéutico de la DM 2 en cuanto a eficacia, perfil de seguridad y posibles combinaciones de fármacos tras fracaso de la monoterapia. Respecto a la duración de los tratamientos, hicimos hincapié en las recomendaciones que, según consenso científico, condicionan la duración de estos tratamientos a una respuesta metabólica adecuada de al menos 0,5%-1% de disminución de la HbA1c en 6 meses.

Tras la finalización de las sesiones, se hizo entrega a los médicos de listados de pacientes en los que se habían detectado EP en los tratamientos antidiabéticos. Para facilitar la actividad de revisión, desde el SFAP diseñamos informes personalizados en los que incluimos información que permitiera evaluar la situación clínica de cada paciente en base a su patología: tratamientos previos y vigentes para la DM 2, valores de glucemia basal y HbA1c, índice de masa corporal y fecha de la última determinación analítica. También registramos datos de comorbilidad en cuanto a eventos cardiovasculares y tratamientos concomitantes para hipertensión e hipercolesterolemia. Incluimos además un apartado de observaciones en el que las farmacéuticas realizamos recomendaciones según las características individuales de cada paciente y del tipo de error detectado que distribuimos en tres grupos:

  1. Grupo 1: pacientes con una dosis de fármaco prescrita superior a la dosis máxima recomendada en ficha técnica.
  2. Grupo 2: pacientes con duplicidad terapéutica, es decir, en tratamiento concomitante con dos fármacos con la misma indicación y mismo mecanismo de acción.
  3. Grupo 3: pacientes en tratamiento combinado con asociaciones de fármacos considerados no adecuados según información de ficha técnica. Las combinaciones que incluimos fueron gliptina / repaglinida o gliptina / análogo de GLP-1, por no disponerse de estudios que avalen la eficacia y seguridad de estas asociaciones en la práctica médica.

Para realizar la evaluación, desde el SFAP revisamos las historias clínicas de 2.822 pacientes que según herramienta corporativa Problemas Relacionados con Medicamentos, estaban diagnosticados de DM 2 y en tratamiento con gliptinas a fecha de febrero de 2014. De este grupo, identificamos uno o varios EP en un 14% de ellos (394 pacientes). En nuestra población de estudio, el porcentaje de hombres fue mayor que el de mujeres (55% vs 45%) y la edad media de 68 años (rango de 37 a 93 años). Más de un 60% de los pacientes eran de edad avanzada (más de 65 años) y casi una cuarta parte tenía además más de 75 años. La evaluación de la medicación concomitante mostró que más de la mitad de los pacientes estaban en tratamiento con fármacos para la hipertensión y la hipercolesterolemia.

La recomendación de realizar al menos, una determinación analítica anual para valorar el alcance del objetivo glucémico se había realizado en la mayoría de los pacientes (un 89%). Sin embargo, el valor medio de HbA1c (9,43%) mostró que los controles metabólicos eran mejorables. A pesar de ello, casi un 90% de los pacientes llevaba más de un año en tratamiento con la gliptina.

¿Qué resultados obtuvimos?

El grupo de pacientes con asociaciones de fármacos no recomendados fue el que mayor número de EP concentró (86%), seguido del grupo con dosis prescrita superior a la máxima recomendada (12%). En un porcentaje menor (2%) se distribuyeron los pacientes con duplicidad terapéutica, en los que la combinación detectada mayoritariamente fue la de gliptina asociada a la combinación de metformina / gliptina.

A los tres meses del inicio de la intervención, en el momento de la presentación de esta comunicación oral en el XIX Congreso de Mérida de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria, disponíamos de la información procedente de un 54% de los pacientes remitidos al médico. De éstos, se resolvieron los EP en un 39% de los casos.

Tanto en el grupo de dosis prescritas del principio activo superiores a la dosis máxima recomendada en ficha técnica como en el grupo de pacientes con duplicidad terapéutica la modificación fue de un 60%, sin embargo en el grupo de combinaciones de fármacos no adecuados, la modificación fue mucho menor, de un 35%.

Tras la intervención, desde el SFAP consideramos que el grado de aceptación por parte de los médicos para realizar las revisiones de los historiales farmacoterapéuticos ha sido elevado pero el porcentaje de modificación de los tratamientos con EP bajo. Resulta llamativo que no se hayan modificado en su totalidad las prescripciones de tratamientos que superan dosis máximas o aquellas en las el paciente está en tratamiento con dos principios activos equivalentes, a pesar de que puedan potenciar la aparición de efectos adversos.

De cara a estudios posteriores se podrían analizar las causas que han motivado la no modificación de los EP por parte de los médicos, sobre todo teniendo en cuenta los criterios de selección establecidos para la elección de fármacos. En el caso de las gliptinas, todo parece indicar que eficacia, seguridad y coste, han sido sustituidos por la adecuación para el paciente.

Entrada elaborada por Magda Puig Ferrer y Rosa Martin Gomis

Tirando del hilo de los antidiabéticos: las sulfonilureas caídas en desgracia

Cuando hablamos del análisis del consumo de medicamentos a menudo empezamos desde lo “gordo” o “burdo” hacia un análisis más fino de los datos. O de lo cuantitativo a lo cualitativo.

Como ejemplo, el mundo de los antidiabéticos. Comparando los datos de consumo en 2013 en las Islas Baleares con los de 2008, observamos un incremento de la cantidad (número de DDD o dosis diarias definidas) consumida  de antidiabéticos de un 19%, mientras que el importe (a PVP) ha aumentado un 79% en esos 5 años. No hay relación directa entre cantidad y coste: algo ha pasado, algo “se ha movido” cualitativamente.

DDD

 

Importe

Hay que tirar del hilo para localizar los cambios. Mientras que en 2008 el coste en insulinas doblaba al de antidiabéticos no insulínicos, por primera vez en 2013 el coste de estos últimos supera al de las insulinas.

¿Qué ha pasado? Digamos que el aumento de DDD consumidas es ligeramente diferente en ambos grupos de medicamentos (24% y 18%), pero hay una diferencia importante en el incremento del coste: el de las insulinas (27%) está más acorde con su incremento de DDD, pero en los antidiabéticos no insulínicos (180%) no tiene nada que ver. Cuando pasa algo así, sospechamos desplazamientos en los principios activos consumidos dentro del grupo farmacoterapéutico.

Incremento

Los datos confirman lo que cualquiera que no haya estado muy despistado podría sospechar. ¿Cuáles son los movimientos en el grupo de antidiabéticos no insulínicos que explican este gran incremento de coste?: las sulfonilureas cayeron en desgracia… y las gliptinas (inhibidores de la DPP-4), en gracia. Y esta tendencia presumiblemente continuará en el futuro con la irrupción de los análogos de la GLP-1 que, aunque hasta 2013 crecieron lentamente, comienzan a repuntar en los inicios de 2014.

DDD xPA

Por suerte, la metformina sigue siendo el fármaco más utilizado, de acuerdo con la evidencia disponible actualmente, que la señala como de elección en DM tipo 2, en obesos y no obesos, salvo contraindicación o intolerancia. No solo se mantiene su consumo como monofármaco, ya que si tenemos en cuenta las combinaciones, su empleo aumenta considerablemente, de lo cual no podemos hacer otra cosa que alegrarnos. Sin embargo, las que eran la habitual alternativa o complemento de la metformina, las sulfonilureas, son las grandes damnificadas. Han reducido casi a la mitad su uso y su lugar está siendo ocupado preferentemente por las gliptinas, solas o en asociación. El consumo de glinidas se mantiene y cae drásticamente el grupo que hemos denominado “otros”, donde se incluyen las glitazonas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa.

¿Es lógico el desplazamiento masivo de las sulfonilureas por las gliptinas? Sí lo sería según la guía de la American Association of Clinical Endocrinologists 2013, pero aún siendo una guía muy difundida en nuestro país, podríamos dejarla de lado por los conflictos de intereses de 16 de los 19 miembros del grupo elaborador. Es cierto que las gliptinas pueden resultar atractivas: no provocan ganancia de peso y están asociadas a un menor riesgo de hipoglucemia. Y son más atractivas aún si hay un documento consensuado por varias sociedades científicas españolas (publicado en Medicina Clínica y de acceso libre aquí), que explícitamente recomienda en ancianos a los “inhibidores de la DPP-4 … con preferencia sobre los fármacos secretagogos, cuyo uso está limitado por el riesgo de hipoglucemias”. Algo parecido se desprende del algoritmo de tratamiento de la DM de la redGDPS, que quita directamente de en medio a las sulfonilureas en insuficiencia renal, ancianos y obesos.

Sin embargo, la IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes no va por el mismo camino, pues en ancianos, las gliptinas quedan como una alternativa a las sulfonilureas en segunda línea de tratamiento (evitando glibenclamida por su mayor riesgo hipoglucémico). Nuestros compañeros de INFAC, de acuerdo a las novedades recogidas en el borrador de la actualización de la Guía de Práctica Clínica de Osakidetza, también mantienen a sulfonilureas como de elección en segunda línea, salvo intolerancia o riesgo alto de hipoglucemia. Por último, según el documento conjunto de la ADA/EASD 2012 o el de la ADA 2014, las sulfonilureas y las gliptinas (y otros antidiabéticos) están al mismo nivel de elección, que dependerá de las características de los pacientes.

Frente a los vientos que propugnan un cambio generalizado, merece la pena pararse en un artículo publicado en Diabetes Care en febrero de 2014, en el que se comparan la eficacia, calidad de vida y costes de los nuevos antidiabéticos frente a sulfonilureas como fármacos de segunda línea. Los resultados son claros: el uso de sulfonilureas produce un control glucémico y ganancia de AVAC comparables a los otros agentes, pero a un coste menor, y presentan el tiempo más largo hacia la dependencia a la insulina. También hay que tener en cuenta que la probabilidad de que se produzcan hipoglucemias graves es muy baja con sulfonilureas, además de ser un riesgo bien conocido y gestionable con un uso prudente de estos fármacos.

Lo cierto es que no es fácil para los prescriptores: se encuentran frente a una presión comercial importante desde la comercialización de las gliptinas, frente a una gran variabilidad de recomendaciones y frente a un debate que llega incluso a nivel de dilema ético para quien tiene que decidir el tratamiento. La falta de beneficios demostrados en objetivos “duros” (de morbi-mortalidad), la falta de confirmación de su seguridad a largo plazo y su coste muy superior a las alternativas (¿esta inversión económica se reflejará en mejores resultados en salud?), aconsejan ser prudentes antes de extender su uso de modo generalizado. Al fin y al cabo, en la vida nada suele ser ni blanco ni negro: la cuestión es, de momento, seleccionar cuidadosamente a los pacientes subsidiarios de beneficiarse de las nuevas terapias, que, por supuesto, los hay.

Entrada elaborada por Rafael Mª Torres García

Todos los gráficos muestran datos de consumo de medicamentos de la Comunidad Autónoma de las Islas Baleares. Dispensaciones realizadas con cargo a receta oficial del SNS. Fuente: GAIA-IB. Servicio de Salud de las Islas Baleares.

 

La seguridad cardiovascular de los antidiabéticos y el sexto principio de Tavistock

La diabetes mellitus (DM) constituye actualmente un grave problema de salud pública en España. Existen datos recientes del estudio Di@bet.es señalando que la prevalencia actual en España de DM, es del 13,8% (7,8% para la DM conocida y 6,0% para la desconocida). Aunque los pacientes con DM tienen un riesgo incrementado de muerte por cualquier causa, el motivo principal de muerte en esta población es de origen cardiovascular, ya que tienen cerca del doble de riesgo en comparación con la población no diabética.

Seguridad CVEl objetivo principal del tratamiento antidiabético es la prevención de complicaciones micro y macrovasculares. La complejidad de estos pacientes contrasta con la visión simplista y centrada en el control de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) que existe en el manejo actual de la diabetes, basado en la asunción de que la HbA1c es una medida subrogada válida para predecir el riesgo de complicaciones de la enfermedad. Sin embargo el único estudio que ha demostrado que un mejor control glucémico disminuye el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares (estas últimas en el caso de pacientes obesos en tratamiento intensivo con metformina) es el UKPDS (33 y 34).

Con los antidiabéticos no solo no disponemos de datos consistentes sobre reducción de eventos cardiovasculares (ECV), sino que además existe la sospecha de que algunos de estos fármacos podrían provocar efectos adversos de este tipo. Nos planteamos entonces el sexto principio de Tavistock propuesto por el grupo de bioética de la British Medical Association en 1997, que no es más que el “primun non nocere” de Hipócrates.

Dada la importancia de este hecho y tras la retirada del mercado de la rosiglitazona por aumento del riesgo cardiovascular, la FDA y la EMA han incluido como requisito para la aprobación de nuevos fármacos antidiabéticos la realización de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúen la seguridad cardiovascular.

La necesidad de obtener datos robustos de seguridad cardiovascular ha supuesto un incremento del número de ECA que investigan el perfil de seguridad cardiovascular de los antidiabéticos. Se ha publicado recientemente en Lancet un artículo de revisión sobre los ECA publicados hasta la fecha y también nos aporta información de los ensayos que están actualmente en marcha. Estos estudios ayudan a descartar riesgos inaceptables de seguridad, pero no establecen de forma concluyente su perfil en poblaciones o condiciones diferentes a las analizadas. A este respecto los autores hacen un análisis crítico sobre la metodología de estos estudios, y ponen de manifiesto sus limitaciones, debido, entre otras razones, a que son ensayos de corta duración y sin comparador activo.

En el caso de fármacos que ya se encuentran en el mercado, se realizan análisis post comercialización o revisiones sistemáticas y metanálisis de los ECA publicados. En este sentido, en octubre de 2013 se publicó un metanálisis sobre la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas en el que parecen concluir que éstas tienen un perfil desfavorable, en cuanto a la mortalidad total y riesgo de ictus, pero no en el global de ECV graves. Sin embargo al hacer un análisis de este estudio encontramos que presenta numerosas limitaciones, que ponen en entredicho sus conclusiones; entre las más destacables se encuentran:

– Falta información acerca delos criterios de la búsqueda bibliográfica.

– No se han excluido ECAs de baja calidad metodológica (se valora la escala Jadad pero no se utiliza para realizar una selección).

– Incluyen ECA con medicamentos actualmente retirados por alertas de seguridad cardiovascular, como rosiglitazona.

– Los ECA incluidos no tenían como objetivo valorar la seguridad, por lo que la definición de ECV graves no es homogénea.

– Para la variable principal, ECV graves, los estudios incluidos tienen una heterogeneidad moderada (I2=49,3; P=0,002), lo que disminuye la consistencia de los resultados.

Además de estas limitaciones, el análisis pormenorizado de los resultados, muestra un aumento en los ECV graves (basado sobre todo en el incremento de ictus) solo en 5 estudios, en los que se compara glimepirida con los inhibidores de la DPP4 o gliptinas. Aparte de que no se sabe si es por un efecto beneficioso de las últimas, estos ECA son de limitado tamaño de muestra, corta duración y con falta de adjudicación adecuada de los ECV en algunos de ellos, por lo que deben interpretarse con precaución. Excluyendo estos estudios, no hay diferencias entre sulfonilureas y el resto de antidiabéticos. En cuanto al aumento en la mortalidad por cualquier causa, según los autores no es fácil de explicar al no aumentar los ECV graves en su conjunto. Postulan la hipótesis de la posible relación con el aumento de hipoglucemias, aunque no se ha podido comprobar.

¿Es suficiente este tipo de estudios para proponer cambios en el tratamiento estándar de la DM? El principal problema de este tipo de análisis es que el objetivo de los ECAs que se incluyen no es valorar la seguridad cardiovascular, lo que disminuye su calidad metodológica. De hecho, las conclusiones de un metanálisis de estudios correspondientes al desarrollo clínico de saxagliptina, que apuntaban un posible beneficio cardiovascular, se han visto desmentidas al finalizar el estudio SAVOR, específicamente diseñado para medir variables cardiovasculares.

Los autores de la revisión de Lancet ya comentada, teniendo en cuenta el coste que suponen los ensayos de larga duración, proponen que se busquen alternativas y nuevas formas de generar la evidencia, pasando del ensayo clínico aleatorizado a los estudios basados en registros electrónicos. Se pone de manifiesto, por tanto, la falta de evidencia en relación a la eficacia y/o seguridad cardiovascular de estos medicamentos. ¿Estamos tratando a dos millones y medio de pacientes diabéticos en nuestro país sin conocer si el tratamiento que reciben va reducir sus eventos cardiovasculares, que son la principal meta terapéutica? En este escenario nos encontramos con el dilema que nos plantean las nuevas moléculas, que por un lado podrían mejorar la salud de los pacientes (beneficiencia) y por otro deberían usarse con la debida prudencia, ante la incertidumbre acerca de su seguridad (no maleficiencia).

Entrada elaborada por Macarena Flores Dorado

Dapagliflozina ¿Para quién?

whoEl pasado mes de diciembre se comercializó en España la dapagliflozina (Forxiga®), un nuevo antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La dapagliflozina es el primer fármaco de una nueva familia de antidiabéticos orales denominados inhibidores del co-transportador sodio glucosa 2 (SGLT-2). El siguiente medicamento de esta familia que se comercializará en nuestro país será la canagliflozina (Invokana®), que fue autorizada por la EMA el pasado 25 de noviembre y a la que se espera le seguirán otras moléculas del mismo grupo.

Los inhibidores de SGLT-2 introducen un cambio de paradigma en el manejo de la DM2, ya que lo que hasta ahora se consideraba un signo del mal control de la DM2, la glucosuria, se convierte precisamente en el objetivo del tratamiento. Su mecanismo de acción insulino-independiente, por bloqueo selectivo del SGLT-2 a nivel renal, inhibe la reabsorción de la glucosa filtrada que se excreta a través de la orina, lo que a su vez provoca una diuresis osmótica. De este modo, la eliminación renal de glucosa tiene un efecto sobre el control glucémico y un modesto efecto sobre el peso por la pérdida calórica que comporta.

La dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en asociación con otros hipoglucemiantes incluyendo la insulina, si bien sólo está financiada por el Sistema Nacional de Salud -previo visado de inspección- en combinación con metformina en pacientes que no toleran o en los que están contraindicadas las sulfonilureas.

Varios organismos internacionales han revisado su papel en la terapéutica, como por ejemplo: London New Drugs Group, MTRAC, NPS australiano y Australian Prescriber. En general, podemos destacar que dapagliflozina cuenta con un extenso programa de desarrollo clínico en el que se estudió su eficacia tanto en monoterapia como añadida a diferentes antidiabéticos orales (ADO) o a insulina y que la duración de estos estudios fue de 24 a 52 semanas. En los ensayos clínicos, la dapagliflozina mostró una diferencia en lareducción de la HbA1c respecto a placebo, que osciló entre el 0,5 y el 0,7% así como una pérdida de peso entre 1 y 2,2 kg. En el único estudio -de no inferioridad- en el que dapagliflozina, asociada a metformina, se comparó directamente con otro ADO (glipizida) la reducción de la HbA1c observada fue similar.

A pesar de que en los estudios se encontró una ligera disminución de la presión arterial sistólica (1-5 mm Hg), que se atribuye a la diuresis y la eliminación de sodio, es importante destacar que este efecto parece insuficiente para que dapagliflozina pueda sustituir al tratamiento antihipertensivo en pacientes diabéticos con hipertensión arterial.

En cualquier caso, antes de iniciar un tratamiento con dapagliflozina conviene tener en cuenta los siguientes aspectos:

  1. La dapagliflozina ha demostrado reducciones de la HbA1c similares, pero no superiores, a otros ADO y una modesta reducción del peso. Sin embargo, desconocemos el beneficio real en términos de reducción de la morbimortalidad.
  2. La actividad de dapagliflozina depende íntegramente de la función renal. Por tanto, no es eficaz en pacientes con una función renal alterada y su uso está contraindicado en pacientes con FG< 60ml/min/1,73 m2. Esta circunstancia obliga a evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento, anualmente y cada vez que se inician otros medicamentos o en presencia de situaciones clínicas que puedan alterarla.
  3. La dapaglifozina es un nuevo medicamento y, como tal, de momento desconocemos su perfil de seguridad a largo plazo. En este sentido la mayor incertidumbre está relacionada con los efectos pueda tener sobre el sistema genitourinario. Tal y como era de esperar por su mecanismo de acción, en los ensayos clínicos el efecto adverso más frecuentemente notificado fueron las infecciones genitourinarias.A pesar de que éstas eran de carácter leve y se resolvieron con el tratamiento estándar, se desconocen las consecuencias de las recurrencias a largo plazo. Por otra parte, preocupa el incremento de cáncer de vejiga, ya comentado en una entrada anterior de este blog. Por este motivo, está contraindicada su asociación con pioglitazona, fármaco también bajo sospecha de incrementar este tipo de cáncer.

Teniendo presentes los aspectos anteriormente comentados, y considerando sólo la indicación financiada a cargo del Sistema Nacional de Salud, nos preguntamos ¿qué pacientes se podrían beneficiar más del tratamiento con la asociación de metformina y dapagliflozina?

  • ¿Los pacientes con insuficiencia renal? No, tal como se ha comentado anteriormente, precisamente la eficacia de la dapagliflozina se ve comprometida en esta población.
  • ¿Las personas de edad avanzada? No, la utilización de dapagliflozina no se recomienda en personas mayores de 75 años debido a la limitada experiencia del medicamento en esta población. Hay que recordar además que, en esta población, con frecuencia la función renal está disminuida.
  • ¿Los pacientes con un elevado riesgo de hipoglucemias? Teóricamente podrían beneficiarse, pero hay que tener en cuenta que, en ese caso, generalmente estamos hablando de personas de edad avanzada.
  • ¿Los pacientes con sobrepeso? Es una posibilidad, pero se ha tener en cuenta que la pérdida de peso es discreta, y que además sólo se produce en caso de que la pérdida de glucosa por la orina no se compense con un incremento de la ingesta.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, el lugar en la terapéutica de la dapagliflozina es, de momento, bastante limitado, ya que no aporta mejoras en eficacia o seguridad y disponemos de otras alternativas con una mayor experiencia de uso.

Entrada elaborada por Laura Diego y Àngels Pellicer

No hay dos sin tres… también en los análogos del GLP-1

Una entrada reciente de este blog revisaba los nuevos antidiabéticos comercializados en nuestro país en los últimos meses. En esta ocasión, analizamos con más profundidad uno de ellos, lixisenatida, que pertenece al grupo de los análogos del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), junto a exenatida y liraglutida. Estos fármacos son agonistas de los receptores GLP-1 y estimulan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón de forma dependiente de la glucosa; además, enlentecen el vaciado gástrico.

Las recomendaciones más recientes sobre el lugar en terapéutica de los análogos del GLP-1, tanto en el ámbito nacional (Cataluña, Andalucía), como en el internacional (la revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. Estas guías, recomiendan su utilización en triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona, como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30-35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras comorbilidades relacionadas con la obesidad. El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).

En el caso de lixisenatida, según su ficha técnica está indicada en el tratamiento de la DM tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. Sin embargo, para su financiación por el Sistema Nacional de Salud se requiere visado previo de inspección, quedando su uso restringido para aquellos pacientes con IMC mayor de 30 kg/m2.

Los estudios principales de su programa de desarrollo (denominado GetGoal) evalúan la eficacia de lixisenatida en pacientes adultos con DM tipo 2 de al menos un año de evolución, no adecuadamente controlados (HbA1c entre 7 y 10%) y con diversos tratamientos previos: metformina en monoterapia, metformina ± sulfonilurea, sulfonilurea ± metformina, pioglitazona ± metformina, insulina basal ± metformina, insulina basal ± sulfonilurea, o insulina basal + metformina ± pioglitazona.

Todos son ensayos doble ciego y controlados con placebo, salvo un ensayo abierto de comparación con exenatida. La variable principal es una variable subrogada, la reducción de HbA1c estudiada durante un corto periodo de tiempo, 24 semanas. En este plazo se alcanzan reducciones absolutas de HbA1c entre -0,71% y -0,92%, y una reducción respecto a placebo de -0,32% a -0,88%. Sin embargo, algunos de estos estudios incluían poblaciones asiáticas, bien en su totalidad o en distintos porcentajes (45%, 22% o 17%), lo que puede afectar a la validez externa de los resultados, ya que en estas poblaciones el efecto hipoglucemiante es mayor. Además, la respuesta al placebo en la variable principal era superior a la observada en otros ensayos clínicos con fármacos antidiabéticos, lo que dificulta la evaluación del efecto de lixisenatida. Y por otro lado, las reducciones absolutas obtenidas apenas alcanzan el criterio de continuación de tratamiento propuesto por el NICE.

La comparación con exenatida de administración diaria se efectuó en un estudio abierto en pacientes tratados con metformina en monoterapia pero con mal control glucémico, y tenía como objetivo demostrar la no inferioridad de lisixenatida frente a exenatida, con un margen predefinido de una diferencia del 0,4% en la reducción de HbA1c. Sin embargo, la EMA en sus directrices actuales para la investigación clínica de antidiabéticos recomienda el valor de 0,3% para el margen de no inferioridad en este tipo de estudios. Atendiendo a los resultados del estudio (0,17%; IC95% 0,033 a 0,297), y considerando el margen de no inferioridad de 0,3% y el análisis por protocolo (límite superior del IC95% 0,315), la EMA concluye que la no-inferioridad de lisixenatida frente a exenatida no ha sido consistentemente demostrada.

El perfil de efectos adversos de lixisenatida es similar al de otros análogos del GLP-1: efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), cefalea e hipoglucemia en combinación con sulfonilurea y/o insulina basal. En la comparación con exenatida, las náuseas (24% vs. 35%) y la hipoglucemia sintomática (2,5% vs. 7,9%) fueron menores con lixisenatida. La reducción en el peso corporal fue más pronunciada con exenatida que con lixisenatida (-3,98 vs. -2,96 kg, respectivamente).

Por otra parte, el uso de análogos del GLP-1 se ha asociado con riesgo de pancreatitis aguda. Este riesgo puede ser pequeño, pero la duración de los ensayos es muy corta para valorarlo adecuadamente. El desarrollo de pancreatitis puede estar relacionado con el mecanismo de acción de estos fármacos, por lo que está incluido como un importante riesgo potencial en el plan de gestión de riesgos de lixisenatida. Para resolver las incertidumbres sobre este aspecto de la seguridad a largo plazo, será necesario esperar a los resultados de diferentes estudios en marcha o planificados. Otros riesgos potenciales incluidos en su plan de gestión de riesgos son las reacciones de hipersensibilidad e inmunogenicidad y los efectos sobre la frecuencia cardiaca y sobre el tiroides.

No se han publicado estudios que evalúen la eficacia de lixisenatida para disminuir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la DM tipo 2, que es el objetivo final del tratamiento farmacológico, pero está en marcha un estudio de gran tamaño (6.000 pacientes) para evaluar su impacto sobre los episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio fatal, ictus no mortal, y hospitalización por angina inestable). En septiembre de 2013, poco después de iniciar la comercialización de lixisenatida en Europa, el laboratorio retiró la solicitud de autorización ante la FDA, en EEUU, a la espera de disponer de los resultados finales de este estudio y evitar así la divulgación de datos provisionales incluidos en dicha solicitud, que podrían poner en peligro la integridad del estudio. Se espera conocer sus resultados en enero de 2015.

En resumen, lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más, el tercero, que ha mostrado ser más eficaz que placebo para disminuir a corto plazo una variable subrogada de control de la DM tipo 2, pero todavía sin datos sobre si este efecto se traduce en una mejora en la salud de los pacientes diabéticos o en una disminución de su mortalidad. Sólo ha sido comparada con exenatida (en terapia doble asociada a metformina) y no está claramente demostrado que sea no inferior a ella, pero sí se observó una reducción de peso menor y también menor incidencia de náuseas e hipoglucemia. Los datos sobre su seguridad a largo plazo son muy limitados y existen incertidumbres en relación con sus efectos adversos sobre el páncreas, tiroides, sistema inmunitario y acerca de los efectos cardiovasculares. Tampoco aporta ventajas en lo relativo a la pauta de administración (administración subcutánea, una vez al día en relación con las comidas) ni en el coste. Con todo ello, y recordando el lugar en terapéutica que reservan a los análogos del GLP-1 las guías de práctica clínica mencionadas al principio de esta entrada, podemos concluir que lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más y que, como tal, debe situarse en la tercera línea de tratamiento de la DM tipo 2.

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-Para ampliar información: Informe de evaluación de lixisenatida. Comité de evaluación de nuevos medicamentos de atención primaria de Euskadi (actualización del 25 de febrero de 2014).

Entrada elaborada por Carmen Labarta Mancho

¿Qué tienen en común los nuevos medicamentos para la diabetes?

Durante este año la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha autorizado tres nuevos medicamentos para la diabetes mellitus (DM): la dapagliflozina (Forxiga®) que se comercializará en breve, la insulina degludec (Tresiba®) que previsiblemente saldrá al mercado español de cara a 2014 y la lixisenatida (Lyxumia®), que está disponible desde hace unas semanas. ¿Pero qué tienen en común estos tres medicamentos, además de ser antidiabéticos?

7diferencias¿Una ventaja en eficacia?

No, estos tres nuevos antidiabéticos no presentan ventajas significativas en eficacia. Han demostrado reducciones del perfil glucémico similares, pero no mejores, a otros antidiabéticos orales. Y en ningún caso han demostrado disminuir la morbimortalidad cardiovascular o las complicaciones de la DM.

La dapagliflozina ha suscitado mucha expectación debido a su mecanismo de acción innovador no insulino-dependiente. Es un inhibidor de transportador sodio-glucosa-2 (SGLT2) que disminuye la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal incrementando la glucosuria, lo cual comporta una potencial disminución del peso siempre que esta pérdida de glucosa no sea compensada por la ingesta. La dapagliflozina ha demostrado una eficacia similar en el control de la HbA1c y una mayor reducción del peso que glipizida. Por otra parte, la insulina degludec es la primera de una nueva generación de análogos de insulina de acción ultralenta (vida media de 25 horas) que presenta una eficacia similar a glargina y determir en el control de la DM tipo 1 y superior a sitagliptina en DM tipo 2. La lixisenatida, es un análogo más de GLP-1, con una eficacia comparable a exenatida, a pesar de que la EMA considera que estos resultados no son muy robustos.

 ¿Un mejor perfil de seguridad?

No, estos tres nuevos antidiabéticos no presentan un mejor perfil de seguridad que las alternativas actualmente disponibles. De hecho parece que, por el momento, no serán autorizados por la Food and Drug Administration (FDA) hasta que ésta no disponga de datos adicionales sobre algunos aspectos muy concretos de la seguridad de estos medicamentos.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas durante el desarrollo clínico de dapagliflozina, tal como era de esperar por su mecanismo de acción, han sido las infecciones genitourinarias. Sin embargo, también se ha detectado una potencial señal carcinogénica que ha llevado a la FDA a solicitar datos adicionales. En concreto, parece que preocupa el incremento de riesgo de cáncer de vejiga. Si bien es cierto que por el estadio del tumor en el momento del diagnóstico parece improbable que exista una relación causa efecto, algunos expertos apuntan que no es descartable que las altas concentraciones de glucosa en la vejiga hayan podido favorecer el crecimiento de un tumor preexistente.

El análisis conjunto de los resultados de los estudios de insulina degludec ha puesto de manifiesto un potencial incremento del riesgo de eventos cardiovasculares mayores, a pesar de que hasta ahora este hecho no se había observado con otros análogos. En todo caso, la FDA ha decidido posponer la decisión de autorización a la espera de nuevos datos que permitan establecer su beneficio/riesgo. En el caso de la lixisenatida, ha sido el propio laboratorio quien ha decidido retirar la solicitud de autorización en EE.UU. Según un comunicado emitido por el propio laboratorio, esta decisión no está relacionada con la seguridad del producto sino que están a la espera de los resultados definitivos de un estudio específico sobre seguridad cardiovascular.

¿Y entonces?

Esta situación debería hacernos reflexionar sobre cómo estamos tratando la DM. Dos editoriales de la serie Bad Medicine del British Medical Journal recogen en esta línea algunos datos que, aunque conocidos, conviene recordar. La primera es que los beneficios del control de la glucemia son limitados (SchmidtDes Spence). Las reducciones de HbA1c no tienen una clara relación con la disminución de eventos cardiovasculares y, además, desde hace algún tiempo sabemos que el tratamiento hipoglucemiante intensivo se ha relacionado con un incremento de la mortalidad cardiovascular. En segundo lugar, recordar que en muchas ocasiones desconocemos los resultados en salud de los medicamentos que utilizamos. En diabetes, a excepción de metformina y las sulfonilureas, los antidiabéticos orales no han demostrado resultados sobre la reducción de la morbimortalidad, sino tan sólo mejoras sobre el perfil glucémico.  Hay que tener en cuenta que en la farmacoterapia el riesgo cero no existe. Reciente tenemos el caso de la retirada de rosiglitazona por el incremento de riesgo cardiovascular, la pioglitazona está bajo sospecha de incrementar el riesgo de cáncer de vejiga y con las terapias basadas en incretinas se están monitorizando sus posibles efectos sobre el páncreas. Por tanto, la introducción de estos tres nuevos fármacos trae consigo nuevas incertidumbres que se deberían ponderar a la hora de su prescripción.

Finalmente, hay que destacar que desde hace tiempo sabemos que la DM tipo 2 duplica el riesgo de mortalidad cardiovascular. Por tanto, en lo que se refiere a la comercialización de nuevos medicamentos antidiabéticos deberíamos aspirar a poner en el mercado moléculas con un efecto protector sobre el riesgo cardiovascular, y si no es posible, deberíamos al menos garantizar que su efecto fuera neutro. No debemos perder de vista que los pacientes con DM se diagnostican a una edad temprana y que por tanto serán candidatos a recibir el tratamiento durante muchos años. Todo esto debería hacer plantearnos hasta qué punto es necesario introducir nuevos medicamentos bajo sospecha de ciertos efectos adversos en un área en la que disponemos de un arsenal terapéutico con 15 antidiabéticos orales y 8 insulinas diferentes. Esperar, como ha hecho la FDA, a disponer de más información sobre la seguridad no tendría un impacto negativo sobre la salud de los pacientes.

Entrada elaborada por Laura Diego y Àngels Pellicer

¿Se puede mejorar la satisfacción de los pacientes diabéticos tipo 2 polimedicados con su tratamiento?

El aumento de la esperanza de vida y con ello el envejecimiento de la población está unido al aumento del uso de tratamientos terapéuticos, por la mayor prevalencia de enfermedades crónicas en edades avanzadas. Por añadidura, la cronicidad implica un reto de calidad en la atención, ya que las personas que padecen enfermedades crónicas están más expuestas a recibir cuidados subóptimos y a sufrir efectos farmacológicos adversos.

No cabe duda de que el paciente está adquiriendo cada vez mayor relevancia a la hora de gestionar su enfermedad. Cada vez es más frecuente que los ensayos clínicos que evalúan tratamientos y las intervenciones sanitarias incorporen lo que se ha denominado como “resultados reportados por los pacientes”, o PRO (patient reported outcomes). La FDA define a los PRO como cualquier información del estado de salud de un paciente que proviene del propio paciente sin que medie una interpretación de esa respuesta por parte de un médico u otra persona. Los PRO proporcionan una perspectiva del paciente sobre el beneficio del tratamiento, mide directamente ese beneficio más allá de la supervivencia o la morbilidad, y a menudo reflejan los resultados que más le importan al paciente. Es por ello que en determinadas patologías o situaciones clínicas, los PRO pueden ser consideradas las variables principales de medida, toda vez que puede ser difícil la utilización de variables de resultado más “objetivables” (por ejemplo, en insomnio, disfunción sexual, dolor, etc.). Además de la medida de la calidad de vida o la discapacidad, un tipo de PRO que es evaluada frecuentemente es la satisfacción del paciente con el tratamiento o con la atención recibida. Así, puede ser argumentable que un paciente que está satisfecho con su tratamiento, o al menos que su tratamiento interfiera lo menos posible en su vida, podría obtener mejores resultados en la gestión global de su patología.

La evidencia científica muestra que las personas que autogestionan su enfermedad, habiendo recibido apoyo para conseguirlo, consiguen mejores resultados en el control de la misma que aquellos que no lo hacen. Para conseguir este fin se puede utilizar una amplia gama de intervenciones de educación estructurada. Esta gestión se ve favorecida en el contexto de un equipo multidisciplinar y en el que se hace partícipe al paciente en la toma de decisiones con respecto al tratamiento más adecuado para su enfermedad.

terrones azucarEn el pasado congreso de la SEFAP celebrado en Madrid en octubre de 2012, el poster que lleva por título “Análisis descriptivo de la satisfacción con el tratamiento de la diabetes de pacientes diabéticos tipo 2 polimedicados tras una intervención farmacoterapéutica”  recibió el premio del jurado al mejor póster. En esta comunicación se exponen los resultados preliminares de un ensayo clínico que se está llevando a cabo sobre la mejora del uso de la medicación en pacientes diabéticos tipo 2 (DM2) polimedicados, mediante un abordaje multidisciplinar en el que participan farmacéuticos de atención primaria.

Este proyecto se enmarca dentro de la estrategia del Programa de Mejora de la Calidad en la Atención de Pacientes Crónicos y Polimedicados impulsado por el Ministerio de Sanidad (2009) y muy en la línea de la estrategia para abordar el reto de la cronicidad en Euskadi.

En esta comunicación se analiza el grado de satisfacción de los pacientes DM2 polimedicados (5 o más medicamentos prescritos de manera crónica) antes y después de una intervención farmacoterapéutica. Dicha intervención consiste en ofrecer educación sanitaria y realizar una revisión exhaustiva de la medicación con el objetivo de detectar incumplimiento, prescripciones o dispensaciones inadecuadas, duplicidades, infra o sobredosificaciones, interacciones, etc.

Se trata de un análisis descriptivo transversal de la cohorte intervención en el que se utiliza como herramienta el cuestionario Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ) validado en castellano. Este cuestionario consta de 2 partes:

  • DTSQs: Se utiliza en la visita inicial y tiene 6 preguntas sobre su satisfacción con el tratamiento de la diabetes (que el paciente valora de 0 a 6, puntuación global de 0 a 36) y otras 2 que miden la frecuencia percibida de hiper e hipoglucemias en un momento determinado del tiempo que no se han empleado en este análisis.
  • DTSQc: Se utiliza en la visita de seguimiento, tras la intervención. Las preguntas son las mismas que en la versión anterior, pero en esta ocasión el paciente valora el cambio en su satisfacción con respecto a la visita inicial, la puntuación va de -3 al 3. Puntuación global del cuestionario: -18 a 18.

En nuestra muestra, la puntuación media basal de los pacientes fue 19,77 (de un máximo de 36 puntos) y tras la intervención hubo una mejoría de la satisfacción de +11,17 (de una puntuación posible entre -18 y +18). En líneas generales podría concluirse que los pacientes diabéticos tipo 2 de nuestra muestra no están completamente satisfechos con su tratamiento, pero que tras una primera intervención farmacoterapéutica esa satisfacción aumenta de forma relevante.

Las puntuaciones medias por cada ítem del cuestionario de satisfacción se muestran en la siguiente tabla:

Satisfacción Pre-Intervención

(DTSQs)

Cambio en la satisfacción post-intervención

(DTSQc)

Satisfacción con el tratamiento actual

3,27 (DE=0,89)

(n=110)

+2,17 (DE=0,98)

(n=109)

Comodidad/practicidad del tratamiento

3,22 (DE=0,87)

(n=110)

+2,11 (DE=1,32)

(n=108)

Flexibilidad del tratamiento

3,28 (DE=0,89)

(n=110)

+2,06 (DE=1,26)

(n=109)

Satisfacción con el grado de conocimiento sobre diabetes

3,27 (DE=0,81)

(n=110)

+1,42 (DE=1,69)

(n=110)

Recomendación del tratamiento a otra persona

3,24 (DE=1,12)

(n=110)

+1,23 (DE=2,14)

(n=110)

Satisfacción para continuar con el tratamiento actual

3,38 (DE=1,13)

(n=110)

+2,26 (DE=1,13)

(n=110)

Puntuación media

19,77 (DE= 4,48)

+11,17 (DE= 4,48)

El siguiente paso lógico a seguir será analizar el nivel de asociación entre la satisfacción del paciente diabético con su tratamiento y las variables clínicas y de resultado del ensayo, como por ejemplo, la hemoglobina glicosilada. La incorporación de las PRO establece un nuevo paradigma de relaciones entre variables y resultados de la investigación clínica.

Os dejamos el link a los pósteres del congreso y os animamos a seguir con el tema…

Entrada elaborada por Iñigo Gorostiza Hormaetxe, Leire Gil Majuelo y Paula Viñuales Barcina.