Dexametasona oral para el tratamiento de la bronquiolitis en niños con alto riesgo de desarrollar asma: ¿sabemos algo nuevo?

babyEn temporada de frío, como la que vivimos en estas fechas, no es extraño encontrar en las consultas de pediatría pacientes con cuadros compatibles con la afección que tratamos en esta entrada. No en vano la bronquiolitis es la infección aguda más común del tracto respiratorio inferior durante el primer año de vida, siendo causa frecuente de ingreso hospitalario, en ocasiones en la unidad de cuidados intensivos. El principal responsable es el virus respiratorio sincitial, que hace patente su presencia durante la época invernal. Se trata de un proceso por lo general autolimitado, con un periodo crítico de 48-72 horas, que tiene una elevada repercusión en todos los niveles asistenciales. Su manejo, no obstante, se realiza fundamentalmente en atención primaria. Revisiones recientes y guías de práctica clínica establecen que el tratamiento recomendado son las medidas de soporte, orientadas a asegurar una buena hidratación, nutrición y ventilación.

Pero a pesar de ser una gran conocida por su frecuencia y número de afectados, aún no se dispone de evidencia adecuada sobre ningún tratamiento farmacológico que reduzca los ingresos hospitalarios, su duración o la mortalidad. Y no es por falta de estudios, ya que tenemos revisiones sistemáticas de los principales grupos farmacológicos ensayados con este fin: broncodilatadores inhalados, incluida adrenalina; suero hipertónico; glucocorticoides orales o inhalados y antibióticos, entre otros.

Desafortunadamente, ninguno de ellos ha mostrado hasta el momento su eficacia con claridad, ni solos ni en combinación. Tan solo el empleo de suero salino hipertónico al 3% nebulizado -asociado en la mayoría de los estudios a broncodilatadores inhalados-, parece reducir en algo más de un día la estancia hospitalaria, pero no los ingresos. Por su parte, la adrenalina inhalada -sola o con dexametasona- parece reducir los ingresos, sin que en este caso se aprecie reducción de la estancia hospitalaria.

A la hora de trasladar estos resultados a la práctica clínica, nos encontramos con que la mayoría de los estudios se han realizado en el entorno hospitalario y con pacientes con riesgo elevado de ingreso. Esto impide que se puedan extrapolar los resultados, ya de por sí poco concluyentes, al entorno ambulatorio donde mayoritariamente se manejan. Por el momento, la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria recomienda la utilización de fármacos sólo en situaciones muy concretas y como “prueba terapéutica”, es decir, continuando con el tratamiento únicamente si se produce una respuesta clínica.

Esta falta de alternativas terapéuticas claras es probablemente lo que provoca la gran variabilidad que se observa en la práctica clínica. Así, un estudio realizado en España en pacientes ambulatorios sitúa el empleo de tratamientos inadecuados en torno a un 75%, mayoritariamente debido al uso elevado de broncodilatadores inhalados y, en menor medida, de corticoides sistémicos. Esto mismo lo encontramos en estudios llevados a cabo en atención hospitalaria, lo que nos lleva a sospechar inseguridad del médico a la hora de aplicar únicamente medidas de soporte, aunque sean las recomendadas en la mayoría de los casos de bronquiolitis.

Afortunadamente, y a pesar del poco éxito cosechado hasta ahora, la búsqueda de estrategias terapéuticas continúa, con la intención de identificar pacientes con unas características específicas, que puedan beneficiarse de determinados tratamientos. Este es el objetivo de un estudio reciente que parte de la hipótesis de que el tratamiento con dexametasona oral a dosis altas podría ser más eficaz en aquellos niños con un mayor riesgo de desarrollar asma. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado que incluye 200 niños con bonquiolitis asistidos en un hospital de Qatar a los que se les administra 1 mg/kg de dexametasona oral (el primer día, continuando el tratamiento con 0,6 mg/kg cuatro días más) o placebo, ambos en combinación con salbutamol inhalado y medidas de soporte. Se observa que el tiempo medio hasta el alta hospitalaria en el grupo tratado con dexametasona es un 31% inferior al del grupo placebo, con un amplio IC95% entre 7%-49%, lo que supone una diferencia de 8,5 horas en el tiempo de hospitalización.

Este estudio presenta algunas limitaciones. Por una parte, los autores determinan el riesgo de asma por la presencia de eczema en el paciente o historia de asma en familiares de primer grado. Aunque estos criterios han sido identificados como posiblemente asociados al riesgo de asma, su utilidad clínica no está claramente establecida, con lo que podemos encontrarnos con una selección poco específica de la muestra. Por otra parte, y a pesar de que desde hace años se viene postulando la posible asociación entre bronquiolitis aguda y el riesgo de desarrollar asma, aún no se ha podido dilucidar si la infección es la causa del asma o una consecuencia en pacientes con predisposición a la enfermedad respiratoria. Asimismo, a pesar de los resultados favorables, éstos son de relevancia clínica modesta, sin que el estudio tenga potencia suficiente para medir variables de mayor interés, como la reducción de ingresos en la unidad de cuidados intensivos. Por último, el estudio cuenta con posibles factores de confusión, como la administración adicional de adrenalina nebulizada a criterio del médico.

A pesar de unos resultados que ofrecen ciertas esperanzas, este estudio tampoco resuelve las incógnitas previas en relación con el manejo farmacológico de la fase aguda de la bronquiolitis. Por tanto, nuestros esfuerzos deberán dirigirse a promover que la práctica clínica se ajuste a las recomendaciones actuales, basadas en las medidas de soporte, y a reducir la variabilidad en su manejo con fármacos de eficacia dudosa. Y confiar en que aparezcan nuevas evidencias que aclaren si algún medicamento puede reducir la morbimortalidad asociada a esta enfermedad.

Entrada elaborada por Raquel Siguín Gómez, Rafael Torres García y Cecilia Calvo Pita

Revisando alertas de seguridad: ¿nos contentamos sólo con retirar el medicamento?

más plusUna de las funciones esenciales del farmacéutico de atención primaria es difundir toda la información que concierne a la seguridad de los medicamentos, en especial las alertas emitidas por la Agencia Española del Medicamento (AEMPS), así como facilitar la detección de pacientes que se puedan ver afectados e informar sobre alternativas terapéuticas con un mejor perfil riesgo/beneficio para cada paciente. Se debe garantizar una farmacoterapia segura en los pacientes sin olvidar que lo fundamental es conseguir resultados en salud. Sin embargo, en este tipo de intervenciones se suele priorizar el seguimiento de la retirada o la sustitución del fármaco sin conocer el impacto en el control clínico; de hecho es difícil encontrar estudios que evalúen los resultados de alertas de seguridad más allá del cambio en el tratamiento.

En diciembre del 2011, la AEMPS emitió la alerta “Aliskireno: revaluación del balance beneficio-riesgo”, posteriormente ratificada en febrero del 2012, donde se contraindicaba el uso de aliskireno en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII) en pacientes diabéticos y en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave, y no se recomendaba dicha combinación en el resto de pacientes. El ensayo clínico ALTITUDE, que incluía pacientes con diabetes tipo 2 y alteración renal y/o enfermedad cardiovascular en tratamiento con aliskireno o placebo de forma concomitante con un IECA o un ARAII, se interrumpió de manera prematura por no demostrar un beneficio clínico en los pacientes tratados, mientras que se observaron más casos de ictus, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión. La última guía publicada por la Sociedad Europea de Hipertensión (ESH) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) sobre el manejo de la hipertensión va un paso más allá: desaconseja la administración conjunta de dos inhibidores del sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII, inhibidores directos de la renina) y contraindica su uso en pacientes con diabetes, debido al riesgo de aparición de los efectos adversos arriba citados.

Los resultados derivados de la intervención realizada en en el Departamento de Salud de Sagunto (Agencia Valenciana de Salud) con motivo de la publicación de esta alerta los presentamos en el 17 Congreso de la SEFAP de 2012. El Servicio de Farmacia de Área notificó a cada médico de atención primaria o especializada responsable de la prescripción, los pacientes con diagnóstico de diabetes y en tratamiento combinado, especificando el IECA o el ARAII activo, y el motivo por el cual se debía modificar dicho tratamiento. Tras cuatro meses de seguimiento, se suspendió el aliskireno en el 86,7% de los pacientes, manteniéndose la combinación en el resto.

  • En un 47,3% de los casos, aliskireno no se sustituye por ningún otro fármaco y en un 15,4% se aumenta la dosis de otro antihipertensivo del tratamiento que ya recibía. La no necesidad de un nuevo fármaco se podría explicar, entre otros factores, por una “inercia sobreterapéutica” previa, asociada a los posibles efectos nefroprotectores del aliskireno.
  • Como consecuencia, se reduce el número medio de antihipertensivos utilizados por los pacientes después de la intervención, de cuatro a tres, sin producirse un empeoramiento de la presión arterial, sino todo lo contrario. Tras cuatro meses post-intervención, según los registros disponibles en la historia clínica electrónica, se observó una mejora en la presión arterial sistólica media, un mayor número de pacientes (23%) con presiones dentro de los límites recomendados y un aumento de pacientes con registro de controles de presión arterial en la historia clínica (9%). Se observan datos similares en una revisión sistemática que incluía estudios en los que se retiraban los antihipertensivos en pacientes mayores de 65 años donde, después de suspender el fármaco, la mayoría de los sujetos (20-85%) permanecieron normotensos o no necesitaron reintroducir el antihipertensivo, sin observarse por ello un aumento de la mortalidad. Todo un ejemplo de desprescripción.
  • En los casos en los que se opta por una sustitución del aliskireno por otro antihipertensivo, la doxazosina es el fármaco más utilizado (11%), en pacientes con una media de 3,9 medicamentos antihipertensivos en su régimen terapéutico, acorde a la nueva guía de hipertensión donde se identifica a la doxazosina como tratamiento de elección en hipertensión resistente. Le siguen los diuréticos (9,9%) y los antagonistas del calcio (8,8%).

resultados estudio

Este estudio viene a corroborar que la selección de pacientes que tienen en su historia farmacoterapéutica medicamentos relacionados con alertas de seguridad, la revisión de la historia clínica y la comunicación con el médico mediante recomendaciones terapéuticas aumenta la seguridad en la farmacoterapia y puede ser una oportunidad de mejora en la calidad del tratamiento, especialmente en la consecución de los objetivos en salud. Por todo ello, no hay que olvidar que cualquier oportunidad es buena para revisar el tratamiento de los pacientes.

Entrada elaborada por Ana Padilla López

Eficacia y seguridad de los bisfosfonatos en la práctica clínica, ¿sabemos si previenen o causan fracturas? BIFAP nos da algunas pistas

mundo realDe todos es sabido que la eficacia y la seguridad observadas en los ensayos clínicos realizados con medicamentos no son iguales a las que podemos ver cuando, posteriormente, se emplean en la práctica clínica real. Por una parte, las condiciones ideales de los ensayos –sujetos seleccionados, alta adherencia al tratamiento, ausencia de comorbilidad– hacen que la efectividad fuera de la fase de investigación clínica sea generalmente inferior. En cuanto al perfil de seguridad, cuando el medicamento se utiliza en un mayor número de pacientes, con características diferentes a los que se incluyeron en los ensayos y durante un tiempo más largo, es posible que surjan reacciones adversas no detectadas previamente.

Por este motivo, es fundamental realizar estudios de farmacoepidemiología que aporten información adicional de los resultados del tratamiento farmacológico en la salud de los pacientes e información de las reacciones adversas –y de su frecuencia y gravedad– en condiciones reales. Para el conocimiento de los riesgos de los medicamentos, los datos obtenidos de estos estudios se consideran complementarios a los generados a través de los sistemas de farmacovigilancia.

Pocas veces son las empresas farmacéuticas las que promueven esta clase de investigación y ya sabemos que la realización de estudios con medicamentos al margen de la industria farmacéutica es una aventura llena de dificultades. No obstante, la realización de este tipo de estudios debería ser obligada para los sistemas sanitarios, los cuales, además de realizar una evaluación y selección de los medicamentos más adecuados para ser empleados en su ámbito de actuación, deberían invertir en recursos económicos y humanos que permitiesen disponer de información sobre el efecto real de los mismos en la población. Al fin y al cabo, se trata de saber si el dinero de todos que se gasta en sanidad –en el caso de los sistemas sanitarios públicos– revierte en una mejora real de la salud de la población.

Todos los días se registran millones de datos clínicos y de actividad asistencial en los múltiples y variados aplicativos de historia clínica electrónica de nuestro Sistema Nacional de Salud. Y en pocas ocasiones disponemos de información sobre lo que hacemos, cómo lo hacemos y sus resultados en la salud de los pacientes. Por suerte, en este páramo informativo hay alguna iniciativa que nos ofrece algo de luz, como el proyecto BIFAP. BIFAP está liderado por la AEMPS en colaboración con algunas comunidades autónomas y su objetivo es la creación y mantenimiento de una base de datos automatizada de ámbito nacional y base poblacional, con la que poder realizar estudios epidemiológicos, a partir de la información facilitada por los médicos de familia y pediatras de atención primaria del Sistema Nacional de Salud.

Nuestros compañeros de Navarra se propusieron saber más sobre la efectividad y seguridad de los bisfosfonatos en la población española. Para ello, realizaron dos estudios de casos y controles con mujeres incluidas en la base de datos BIFAP que habían sido tratadas con estos medicamentos entre los años 2005 y 2008. Los dos estudios han sido publicados en sendos artículos del BMJ open.

En el primero de ellos, investigaron la asociación entre el tratamiento con bisfosfonatos orales y la aparición de fracturas atípicas en mujeres de 65 o más años. Se incluyeron 44 casos de fractura de subtroncanter y diáfisis y 5 controles sin historia de fractura atípica o de cadera por cada caso. Las mujeres incluidas debían tener al menos un año de seguimiento previo en BIFAP y la media de edad resultante fue de 82 años. Se ajustó por comorbilidad y por el uso concomitante de otros medicamentos. En el análisis multivariante, se observó una asociación entre el empleo de bisfosfonatos y la aparición de fractura atípica con un OR= 4,30 (IC 95% entre 1,55 a 11,9). El riesgo de fractura atípica era mayor en los tratamientos largos, observándose un OR= 9, 46 (IC 95% entre 2,17 a 41,3) en aquellas mujeres que habían estado en tratamiento durante tres o más años.

Esta información no es nueva, ya que es coincidente con lo observado en otros estudios publicados y fue objeto de la emisión de alertas de seguridad por parte de las agencias reguladoras. No obstante, el estudio confirma que esta reacción adversa también se produce en una población femenina con bajo riesgo de fractura osteoporótica, como es la población mediterránea.

Pero los investigadores navarros no sólo se preguntaron si los bisfosfonatos eran capaces de causar fracturas atípicas, sino que, a la vista de la limitada eficacia de estos fármacos, se propusieron averiguar si verdaderamente reducían las fracturas de cadera –las fracturas osteoporóticas más limitantes y con peor pronóstico– en las mujeres que habían estado en tratamiento con estos medicamentos.

De este modo, en otro estudio investigaron la asociación entre el empleo de bisfosfonatos y el riesgo de fractura de cadera en mujeres de 65 o más años. Se incluyeron 2009 casos de fractura de cadera y 5 controles sin fractura por caso. Se ajustó por comorbilidad y por el uso concomitante de otros medicamentos. Sorprendentemente, no se encontraron diferencias en el riesgo de sufrir fractura de cadera entre las mujeres que habían sido tratadas con bisfosfonatos y las que no los habían recibido nunca, con un OR = 1,09 (IC 95%, entre 0,94 y 1,27). Cuando se analizaron los resultados en función de la duración del tratamiento se observó que hay una tendencia al incremento del riesgo de fractura de cadera cuando estos medicamentos se empleaban más de tres años.

Aún siendo conscientes de las limitaciones que tienen los estudios observacionales del tipo de los casos y controles y el pequeño tamaño de los que hemos comentado, nos asalta una duda: ¿es posible que en la práctica clínica habitual los bisfosfonatos no tengan ningún efecto en la prevención de las fracturas de cadera? Si esto fuera así, estaríamos exponiendo a millones de mujeres a unas posibles reacciones adversas nada desdeñables (trastornos gastrointestinales, necrosis mandibular y las ya mencionadas fracturas atípicas, entre otros) a cambio de ningún beneficio.

Algo así deben estar sospechando ya muchos prescriptores, porque el crecimiento del consumo de estos medicamentos se está estancando. Pero ojo, que los que se postulan como sucesores de los bisfosfonatos tienen una eficacia controvertida y comparten algunos de sus efectos indeseables. Igual lo que ocurre es que la solución a las fracturas por fragilidad no está en el tratamiento farmacológico, sino en otros abordajes al margen de los medicamentos.

Entrada elaborada por Cecilia Calvo Pita