Medicamentos biosimilares Parte II: ¿seguridad y eficacia comparable?

Continuando nuestra entrada anterior, seguiremos dando respuesta a algunas de las principales inquietudes que despiertan los biosimilares.

Iguales

¿Cómo es el desarrollo preclínico de los biosimilares?

La mayoría de los biosimilares que se van a comercializar son productos derivados de proteínas, por eso la Directriz Europea que regula la metodología a utilizar en los ensayos no clínicos y clínicos para este tipo de productos, se considera de referencia.

En enfoque gradual “paso a paso” implica una comparación entre el biosmilar y su referencia que comienza con una caracterización estructural y físico-química, seguida de la determinación de la actividad biológica e impurezas y la evaluación de la estabilidad. De igual modo, no se podrán iniciar ensayos clínicos sin que existan previamente ensayos no clínicos donde se demuestre la biosimilitud.

Parte de estos estudios no clínicos pueden ser extraídos de los ensayos realizados para la caracterización del producto final, tales como:

  • unión del fármaco a su diana/receptor
  • transducción de la señal en las células diana
  • actividad y viabilidad funcional de las células como resultado del mecanismo de acción

Los estudios deben ser lo suficientemente sensibles y específicos como para poder considerar no relevantes las diferencias encontradas con diferentes lotes del producto de referencia. Estos ensayos deben cubrir todo el espectro de aspectos farmacológicos / toxicológicos de importancia clínica para el producto de referencia y en función de la clase de producto.

Se consideran más sensibles los estudios in vitro que los estudios in vivo, quedando estos últimos relegados a las situaciones donde se precisen dilucidar aspectos que no pueden ser claramente determinados en estudios in vitro (ej. cuando se utilizan excipientes poco conocidos).

¿Qué ensayos clínicos deben realizarse con los biosimilares?

De acuerdo con el enfoque gradual, se debe comenzar con estudios de tipo farmacocinético (PK) y, si es factible, estudios farmacodinámicos (PD), seguidos de estudios de eficacia clínica (si procede), para llegar por último a los estudios de seguridad.

Los estudios farmacocinéticos son los más sensibles para detectar la diferencia entre el medicamento biosimilar y su referencia. Para su diseño, deberán seguir las directrices correspondientes (sobre farmacocinética y bioequivalencia). Como norma general serán estudios cruzados con voluntarios sanos, a dosis única, salvo que las dosificaciones del producto no lo hagan viable y se tengan que utilizar pacientes con dosificaciones múltiples.

Siempre que sea posible, los estudios PK se acompañarán de estudios PD con marcadores debidamente seleccionados; si con estos marcadores se permite establecer una comparabilidad inequívoca, no serán necesarios más estudios de eficacia pero esto no es lo normal por lo que, en general, se deberán llevar a cabo estudios adicionales, randomizados, doble ciego, de diseño paralelo, normalmente de no inferioridad.

¿Podemos esperar la misma eficacia de un biosimilar que de su referencia?

Sí, teniendo en cuenta el margen intrínseco de variabilidad de cualquier medicamento biológico

El propósito de los ensayos de eficacia es confirmar que el rendimiento clínico del biosimilar es comparable al del producto referencia y no deben ser utilizados para justificar diferencias en los atributos cualitativos del producto (por ejemplo, diferencias en el grado de pureza del producto). Para ello, la fijación de la variable principal en este tipo de estudios debe ser caracterizada teniendo en cuenta las directrices específicas para los diferentes tipos de biosimilares:

De acuerdo con lo anterior, la demostración de eficiacia equivalente entre biosimialres y su referencia, no requiere ensayos clínicos de eficacia cuando los estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son más sensibles a la diferencia entre ambos.

¿Cómo se evalúa la seguridad de un biosmilar?

La cantidad y tipología de estudios comparativos de seguridad que debe aportar un biosimilar dependerán de las reacciones adversas descritas en el resumen de características del medicamento de referencia (EPAR).

Se debe prestar atención a los posibles aspectos de seguridad derivados del uso de un procedimiento de fabricación diferente por parte del biosimilar, sobre todo a la inmunogenicidad y a las reacciones relacionadas con la infusión del producto.

El desarrollo de anticuerpos está influenciado por muchos factores, tales como el sistema de expresión en el que se produce la proteína, el sistema de purificación, o su formulación final. Muchos de ellos son detectables en la caracterización del producto o en los estudios preclínicos, tal como se ha visto anteriormente pero hay otros factores que influyen en la inmunogenicidad de proteínas que siguen siendo desconocidos e impredecibles. Por ello es necesario evaluarla clínicamente con estudios adecuados.

Para evaluar la inmunogenicidad se llevarán a cabo ensayos en paralelo y doble ciegos que permitan medir y comparar la respuesta inmune del biosimilar y su referencia, similares a los que tiene que hacer todo medicamento biológico.

Todos los medicamentos biosimilares están sometidos a un especial seguimiento poscomercialización, que irá en función del plan de gestión de riesgos con el que se ha puesto en el mercado. Siempre se debe presentar especial atención a los problemas de inmunogenicidad que se puedan declarar.

¿Cómo podemos identificar si un medicamento es un biosimilar?

No existe una identificación específica para biosimilares. Si se quiere conocer si un medicamento es biosimilar se puede usar el filtro correspondiente en el buscador de la AEMPS o de la EMA.

Todos los medicamentos biosimilares deben cumplir los mismos requisitos en cuanto etiquetado, ficha técnica y prospecto que los demás medicamentos. Cabe recordar que no se va a encontrar las siglas “EFG” en sus envases, puesto que no son “equivalentes farmacéuticos genéricos” y no son sustituibles por el farmacéutico en su dispensación en la oficina de farmacia (Véase artículo 89 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Por otro lado, al igual que el resto de medicamentos, todos los biosimilares comercializados después del 1 de enero de 2011, tienen que llevar el triángulo negro en su prospecto y en la información destinada a los profesionales sanitarios; ello indica que están sometidos a un seguimiento adicional desde un punto de vista de farmacovigilancia.

También hay que resaltar que su presencia en el mercado se utiliza para crear conjuntos de referencia y aplicar la correspondiente bajada de precios a los medicamentos con igual principio activo e idéntica vía de administración (Véase artículo 98 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Como conclusión, podemos decir que disponemos de un procedimiento eficaz para evaluar la autorización de medicamentos, acorde con los conocimientos científicos actuales, independientemente de su origen, fabricante o responsable de comercialización. Los profesionales sanitarios tenemos una responsabilidad importante a la hora transmitir su credibilidad a los pacientes, canalizando la notificación de los riesgos asociados a la utilización de un medicamento por el canal profesional habilitado para ello.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara

Medicamentos biosimilares Parte I: la nueva batalla comercial

Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico esencialmente similar a otro medicamento biológico de referencia que se comercializa cuando ha caducado su patente. Su existencia se contempla en la normativa comunitaria de medicamentos de uso humano desde su revisión de 2003.

Hasta hace relativamente poco tiempo, la presencia de medicamentos biosimilares de medicamentos biológicos era prácticamente inexistente, a pesar de un mercado potencialmente al alza y de alto crecimiento. El hecho de poder dedicar los esfuerzos a la fabricación de omeprazoles, enalapriles, atorvastatinas, etc, ha sido muy rentable en comparación con las dificultades que ofrece la comercialización de un medicamento biológico; pero esto está cambiando. A nadie se le escapa que el futuro de la farmacoterapéutica de gran parte de las patologías crónicas actuales, pasa por medicamentos basados en la señalización celular y en las terapias avanzadas: es decir medicamentos biotecnológicos.

No será extraño volver a revivir la sempiterna intoxicación de los profesionales sanitarios con viejos tópicos infundados, como un “deja vu” de lo que ya vivimos con los genéricos desde finales de los 90. En esta ocasión hay un jugoso aliciente: la materia prima, los procesos de fabricación, la estructura y composición del medicamento biológico, no permite establecer una sustitución en la oficina de farmacia pero sí se permite una intercambiabilidad en un entorno clínico controlado, con un seguimiento médico más intensivo (intercambiabilidad).

Todos los medicamentos biológicos (inmunológicos, derivados de sangre o plasma humanos, de terapias avanzadas y biotecnológicos) son susceptibles de dar lugar a la comercialización de biosimilares, cuando las patentes y periodos de protección lo permitan. La mayoría de ellos van a ser productos derivados de proteínas recombinantes, pero también llegarán heparinas, de las que se desconoce realmente cuál es la fracción molecular de su efecto terapéutico.

Dicho esto intentaremos responder a algunas pregunta clave sobre biosimilares:

¿Cuánto difiere un biosimilar de su medicamento de referencia?

La biosimilitud tiene que ser demostrada sobre el producto final asumiendo que no van a ser medicamentos idénticos pero, cualquier diferencia tanto cualitativa como cuantitativa, deberá ser justificada y deberá demostrar que no influye en la eficacia o seguridad del producto: siendo lo que va a marcar la cantidad de ensayos no clínicos y clínicos que se van exigir posteriormente al biosimilar.

Por tanto, el primer paso es garantizar la similitud entre las sustancias activas de biosimilar y su referencia  en términos físico-químicos y biológicos.

Puede parecer de obvio pero hay que recordar que estamos hablando de sustancias activas que son organismos vivos o derivadas de ellos; cualquiera de las siguientes variaciones puede implicar que el medicamento biológico que las contenga sea considerado nuevo o distinto:

–  Cambios en el banco de células de trabajo, puede dar lugar a un perfil de impurezas e inmunogenicidad y una actividad distinta de la sustancia activa

– Cambios en el proceso utilizado en la expresión y reproducción (cultivo celular/fermentación): puede conducir a un patrón de glicosilación atípico, una mayor variabilidad en la eficacia y seguridad.

–  Cambios en los procedimientos de recolección y purificación, dado que pueden generar un perfil de impurezas distinto.

Como ejemplos recientes podemos hablar de la famosa contaminación de la vacuna frente al rotavirus con restos de circovirus.

También es preciso recalcar que la fabricación de biosimilares no está al alcance de cualquiera: los requisitos de esterilidad y el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, solo lo cumplen unos pocos centros de producción europeos.

Por todo ello, el solicitante debe demostrar:

  • las características moleculares y el perfil de atributos de calidad comparables al medicamento de referencia;
  • el rendimiento y la consistencia del proceso de fabricación.

¿Cómo se compara la calidad de un biosimilar y su referencia?

La variabilidad de los atributos cualitativos del medicamento biosimilar (caracterización de la sustancia activa, perfil de impurezas…), no pueden ser superiores a la variabilidad entre los diferentes lotes del medicamento de referencia. No olvidemos que los medicamentos biológicos, tienen una variabilidad intrínseca entre lotes lo suficientemente importante como para que exista una autorización previa a su liberación: es decir, no son idénticos entre sí mismos.

Dado que se asume que es factible llegar a un biosimilar utilizando diferentes procedimientos, es lógico pensar que el perfil de impurezas sea diferente: restos de las células del banco utilizado, restos de ADN de las células utilizadas, restos de los reactivos utilizados… Por eso la Directriz EMA/CHMP/BWP/247713/2012 no los considera relevantes pero exigirá posteriormente una caracterización del riesgo que ello supone, a través de estudios clínicos y no clínicos apropiados.

¿Qué se compara exactamente en términos de calidad?

De acuerdo con el enfoque progresivo de la valoración de la biosimilitud, entre dos medicamentos biológicos, se debe llevar a cabo una caracterización fisicoquímica y biológica completa de la sustancia activa, algo crucial ya que será lo que marque el tipo de estudios clínicos y no clínicos exigibles posteriormente.

La caracterización físico química debe incluir una secuencia de aminoácidos igual entre ambos medicamentos, al igual que la secuencia de grupos carbono y amino terminales, puentes disulfuro y grupos sulfhidrilos libres.

Se critica muy a menudo que los medicamentos biosimilares de naturaleza proteica, pueden tener un patrón estructural distinto y por tanto, una eficacia distinta. Pues bien, la Directriz deja claro que las modificaciones post-traduccionales como por ejemplo: glicosilación, oxidación, desamidación…, deben caracterizarse adecuadamente. Los hidratos de carbono, si están presentes, deben ser comparados a fondo entre el biosimilar y su referencia; se incluirán los perfiles generales de glicanos y patrones de específicos del lugar de glicosilación.

La capacidad de alcanzar el efecto biológico del medicamento biosimilar, debe ser minuciosamente evaluada con el medicamento de referencia, como paso esencial para la caracterización del producto. Ello se lleva a cabo a través de ensayos como los de unión ligando-receptor, ensayos enzimáticos, ensayos basados en la actividad celular, etc.

También los perfiles de inmunogenicidad son estrechamente comparados, sobre todo si se trata de anticuerpos monoclonales, donde se deberán llevar a cabo estudios que evalúan la afinidad y capacidad de unión a su diana. Se debe comparar la capacidad de unión a los receptores de IgG FC (tales como FcγR, C1q, FcRn).

¿Qué pasa con los cambios durante la vida comercial del medicamento?

Toda autorización de medicamentos tiene un carácter blindado, de manera que cualquier modificación requiere una nueva autorización, para la que se debe aportar información proporcional a su magnitud o relevancia[5]. Es preciso recordar que algunos medicamentos de referencia como Remicade®, han sido sometidos a un sinfín de modificaciones de importancia mayor, que afectan a la calidad de su producción y al origen de sus materias primas y por extrapolación a su eficacia y seguridad, hasta el punto de ser un medicamento bastante distinto del primero que se autorizó; nadie ha protestado.

No resulta lógico cuestionar el ejercicio de comparabilidad que se hace en la eficacia y calidad de sus biosimilares, cuando se han aplicado cambios de igual magnitud sobre el medicamento de referencia.

Sobre la eficacia y seguridad de los biosimilares hay mucho que decir pero os emplazamos a la segunda parte de esta entrada. Continuará…

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara

Medicamentos para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata: recomendaciones y reflexión sobre su consumo

old manEntre el 50 y 80% de los varones mayores de 50 años presentan, según criterios histológicos, hiperplasia benigna de próstata (HBP). Aunque se trata de un tumor benigno, cursa con molestos síntomas del tracto urinario inferior (STUI) que pueden limitar la calidad de vida de estos pacientes. En España, la prevalencia de síntomas secundarios a HBP en mayores de 40 años es del 11,8% y alcanza el 30% en mayores de 70 años.

El manejo adecuado de estos pacientes tiene como objetivo disminuir los síntomas, mejorar su calidad de vida y evitar complicaciones (retención urinaria o necesidad de cirugía).

¿Qué estrategia debemos seguir en pacientes de edad avanzada con HBP que presentan síntomas obstructivos y/o irritativos de varios meses de evolución?

Para responder a esta pregunta y establecer la estrategia a seguir en el abordaje de estos pacientes, hemos revisado el  Boletín INFAC publicado en 2012, las guías de práctica clínica del NICE 2010 y de la Sociedad Europea de Urología 2014 y el consenso sobre el manejo de la Hiperplasia Prostática Benigna (HBP) elaborado por distintas sociedades científicas, entre ellas la Semfyc.

Las guías de práctica clínica y los documentos revisados recomiendan un manejo diferente en función de la severidad de los síntomas, valorados con la escala IPSS, International Prostatic Symptom Score. Si los síntomas son leves (IPSS <8),  está indicada una vigilancia expectante, con modificación en el estilo de vida y revisión anual si no hay cambios. Por otra parte, si los síntomas son moderados-graves (IPSS ≥8) se recomienda iniciar tratamiento farmacológico; para ello existen varias alternativas terapéuticas que vamos a repasar a continuación.

Los alfa-bloqueantes son de elección en pacientes con síntomas de moderados (IPSS 8-19) a graves (IPSS 20-35) sin criterios de progresión. Mejoran la sintomatología y la tasa del flujo urinario; sin embargo, no han demostrado reducir el tamaño de la próstata ni evitar la aparición de retención aguda de orina. Su inicio de acción es rápido y su efectividad es visible al mes de iniciar el tratamiento. Todos los alfa-bloqueantes tienen una eficacia similar y, en general, son bien tolerados. Entre los efectos secundarios destacan mareos, hipotensión ortostática (menos frecuente con los uroselectivos) y eyaculación retrógrada (más frecuente con silodosina).

Los inhibidores de 5-alfa-reductasa son de elección en pacientes con próstatas grandes (> 30 g). En estos pacientes disminuyen la incidencia de retención urinaria aguda y la necesidad de recurrir a la cirugía tras su uso prolongado durante 2-4 años. El inicio de acción de estos fármacos es lento, necesitan entre 6-12 meses para que este efecto sobre la próstata se traduzca en una mejoría de los síntomas urinarios y por lo tanto sólo son adecuados para el tratamiento a largo plazo. Dutasterida y finasterida han demostrado tener una  eficacia y un  perfil de seguridad (impotencia, disminución de la libido, trastornos de la eyaculación, ginecomastia) similares.

En relación a los efectos adversos de este grupo terapéutico, hay que destacar que la FDA emitió en 2011 una nota de seguridad  en la que recomendaba evaluar al paciente para descartar la existencia de cáncer de próstata antes de iniciar tratamiento con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Esta recomendación está basada en los resultados de los estudios PCPT y REDUCE, que habían mostrado una una disminución neta del riesgo de cáncer de próstata a expensas del cáncer de bajo grado de malignidad, mientras que se observaba un incremento de los cánceres de próstata de alto grado de malignidad. Se cree que este hecho puede ser debido a que estos fármacos ocasionan un descenso del PSA de hasta un 50% respecto al valor basal, lo que dificulta el diagnóstico temprano del cáncer de alto grado.

La terapia combinada (alfa-bloqueantes + inhibidores de 5-alfa-reductasa) está indicada cuando existe sintomatología moderada-grave, el  volumen prostático es grande y el antígeno prostático específico o PSA > 1,4 ó 1,5 ng/ml, por ser todos ellos factores pronósticos de enfermedad progresiva. Dos estudios de más de 4 años de duración, MTOPS (finasterida + doxazosina) y CombAT (dutasterida + tamsulosina), demostraron la eficacia de estas asociaciones para mejorar los síntomas a corto plazo y para reducir el riesgo de retención urinaria y la necesidad de cirugía a largo plazo. La asociación demostró superioridad frente al alfa-bloqueante solo, pero no frente a la monoterapia con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Su uso también se asoció con más eventos adversos.

La fitoterapia es otra de las alternativas disponibles, sin embargo no ha demostrado eficacia, por lo que las guías de práctica clínica del NICE 2010 y la de la Sociedad Europea de Urología 2014  coinciden en no recomendarla.

Existen además otros medicamentos que podrían ser útiles en situaciones clínicas concretas:

Alfa-bloqueantes + anticolinérgicos: los resultados de una revisión sistemática apoyan las recomendaciones de la guía NICE 2010 para emplear esta combinación. En pacientes con vejiga hiperactiva, en los que persisten los síntomas de llenado a pesar del tratamiento en monoterapia con un alfa-bloqueante, se debe considerar añadir un anticolinérgico sin olvidar emplearlo con precaución en pacientes con obstrucción severa, porque pueden agravarla. Esta combinación ha demostrado ser más eficaz que la monoterapia para mejorar la sintomatología y la calidad de vida, con un perfil de seguridad elevado, sin producirse un incremento en las tasas de retención aguda de orina.

Por último, el tadalafilo ha sido autorizado recientemente para el tratamiento de HPB. En los ensayos frente a placebo, redujo los síntomas del tracto urinario inferior tras 12 semanas de tratamiento, sin diferencias en las tasas de flujo urinario. En la revisión realizada por NICE se concluye que, aunque las diferencias de eficacia con placebo son estadísticamente significativas, su relevancia clínica es escasa. Además, hay que tener en cuenta que no ha demostrado disminuir el riesgo de complicaciones, que no disponemos de estudios comparativos directos y que desconocemos sus efectos a largo plazo lo que limita considerablemente su lugar en la terapéutica.

¿Cómo se están empleando los medicamentos para la HBP en nuestro medio?

Hemos analizado el consumo de estos medicamentos en las Islas Baleares, en concreto el porcentaje de pacientes en tratamiento con cada uno de los medicamentos indicados para el tratamiento de la HBP (grupo terapéutico G04C), durante el período de enero a julio de 2014. Además hemos calculado el importe (€) por dosis diaria definida de cada una de las distintas alternativas.

Observamos que los alfa-bloqueantes son los medicamentos más consumidos (58% de los pacientes), siendo la tamsulosina el principio activo más prescrito dentro de este grupo, seguido de silodosina.

distribución medicamentos

El 26 % de los pacientes con tratamiento para la HBP tienen prescrito un inhibidor de 5-alfa-reductasa. Llama la atención que dutasterida se utilice 9 veces más que finasterida a pesar de que es la alternativa menos eficiente (ver gráfico de importes) y de que los datos disponibles de eficacia y seguridad indican que no hay “favorito” en esta clase. Este uso “casi exclusivo” de dutasterida se debe a que se recurre mayoritariamente a la asociación a dosis fijas dutasterida/tamsulosina, en lugar de utilizar los componentes de las posibles combinaciones por separado (finasterida, tamsulosina).

importe

Además, hay que destacar que el 16% de los pacientes están tratados con  fitoterapia a pesar de la falta de evidencia que justifique su utilización.

Todo lo anterior nos lleva a la reflexión final de que en el tratamiento de la HBP podríamos hacerlo mejor, seleccionando los medicamentos en función de la evidencia disponible y buscando el uso más eficiente de los mismos.

Entrada elaborada por Carmen Pata Iglesias

Todos los gráficos muestran datos de consumo de medicamentos de la Comunidad Autónoma de las Islas Baleares. Dispensaciones realizadas con cargo a receta oficial del SNS. Fuente: GAIA-IB. Servicio de Salud de las Islas Baleares.

Apixabán en el tratamiento del tromboembolismo venoso

Uno de los grupos farmacológicos que más cambios ha experimentado últimamente es el de los anticoagulantes orales con la incorporación de principios activos con nuevos mecanismos de acción (dabigratrán, rivaroxabán, apixabán y próximamente edoxabán). Estos fármacos, siguiendo la estela de warfarina, han ido ampliando sus indicaciones de uso, lo que ha dado lugar a la publicación de un buen número de ensayos clínicos. En esta entrada nos ocuparemos de una de las indicaciones que están al caer, el tratamiento del episodio agudo de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV), con motivo de la publicación del ensayo clínico AMPLIFY con apixabán. Aunque esta es una patología cuyo tratamiento se inicia en hospital, el seguimiento de los pacientes se realiza en atención primaria. Actualmente, sólo rivaroxabán tiene recogida esta indicación en la ficha técnica, aunque no está financiada a cargo del Sistema Nacional de Salud.

globulos rojosEl término de ETV se refiere tanto a la trombosis venosa profunda (TVP) como al tromboembolismo pulmonar (TEP). La ETV conlleva una elevada mortalidad, de ahí que sea necesaria su prevención en situaciones de alto riesgo y que deba tratarse una vez que se ha producido un episodio. El objetivo del tratamiento de la ETV es, por un lado, prevenir la reactivación y extensión del trombo que está originando el episodio agudo, riesgo que es muy alto en los primeros momentos y disminuye progresivamente en los primeros 3 meses. Por otro, prevenir la recurrencia de la trombosis, es decir, de nuevos episodios de ETV no directamente relacionados con el episodio inicial.

En pacientes cuyo episodio agudo de ETV fue debido la presencia de un factor de riesgo mayor reversible (cirugía reciente, inmovilización, fractura, etc.) se recomienda el tratamiento con un antagonista de la vitamina K (AVK) durante 3 meses. Sin embargo, si el episodio de ETV fue idiopático, en pacientes con antecedentes de ETV o con cáncer, el riesgo de un nuevo episodio trombótico es más prolongado y lo suficientemente elevado como para que sea necesario el tratamiento anticoagulante a largo plazo. No obstante, para tomar ésta decisión se deben tener en cuenta los riesgos inherentes al tratamiento, en este caso la probabilidad de un episodio de sangrado grave. Es por ello que en pacientes con alto riesgo de sangrado no se recomienda prolongar el tratamiento más allá de 3 meses, debido a que las consecuencias de un episodio de sangrado son, en general, más preocupantes y graves que las consecuencias de un episodio de ETV.

Los programas de  investigación de los nuevos anticoagulantes buscan mostrar que no son muy diferentes en eficacia a los antivitamina K ni en el tratamiento agudo, ni en el tratamiento a largo plazo en pacientes de alto riesgo de recurrencias y que presentan ventajas en cuanto a seguridad y comodidad para el paciente. El ensayo AMPLIFY -aleatorizado, multicéntrico, doble ciego- forma parte de esta serie de ensayos; su objetivo es evaluar si el tratamiento de la ETV con apixabán es no inferior a la terapia de referencia en pacientes con indicación de tratamiento anticoagulante a largo plazo.

Para ello, se reclutaron pacientes con ETV (TVP proximal sintomática o TEP con o sin TVP), con riesgo alto de recurrencia (episodio de ETV idiopático u originado por un factor de riesgo persistente en el tiempo) y riesgo bajo o moderado de sangrado. Además de los pacientes de alto riesgo de sangrado, también se excluyeron pacientes con cáncer u otra patología que requiriera anticoagulación a largo plazo. Se aleatorizaron 5.400  pacientes (edad media de 57 años) que recibieron enoxaparina al menos 5 días más warfarina durante 6 meses a una dosis ajustada para mantener un INR de 2-3 o apixabán 10 mg/12 h durante 7 días seguido de apixaban 5 mg/12 h durante 6 meses.

El estudio contaba con una variable principal de eficacia y otra de seguridad. La variable de eficacia incluía la incidencia de recurrencia de ETV (TEP o todo tipo de TVP) o muerte relacionada con ETV. Para esta variable se define un margen de no inferioridad de 1,8 para el RR y de 3,5% para el RAR. La variable de seguridad recogía la incidencia de sangrados mayores.

El INR de los pacientes del grupo de la warfarina estuvo en rango terapéutico durante el 61% del tiempo. En cuanto a los resultados de eficacia, el 2,3% de los pacientes en tratamiento con apixabán y el 2,7% de los que recibieron warfarina tuvieron alguno de los eventos que componen la variable principal (RR 0,84 (0,6-1,18) y RAR: -0,4 (-1,3 a 0,4)). Los límites superiores de los intervalos de confianza son menores al margen de no inferioridad prefijado tanto para el RR como para RAR, de modo que se puede concluir que, en términos de eficacia, el tratamiento con apixabán mostró ser no inferior al de la terapia de referencia. Los episodios de sangrado mayor fueron menores en el grupo de pacientes tratados con apixabán (0,6% vs 1,8%;  RR 0,31 (0,17- 0,55); RAR -1,1 (-1,7 a -0,6), NNH 79 (54 a 147)).

Los ensayos clínicos realizados con rivaroxabán y dabigatrán, tanto en el tratamiento agudo de la ETV como en el tratamiento prolongado, muestran que estos no aportan ventajas en eficacia ni son más seguros que warfarina. Lo cual ha quedado reflejado en las más recientes guías de práctica clínica (CHEST 2012, NICE 2012) que siguen recomendando a los AVK tanto en el tratamiento de inicio como en los pacientes que necesitan prolongar el tratamiento. A diferencia de los anteriores, apixabán ha mostrado en los pacientes de las características del ensayo clínico tener un menor riesgo de sangrado grave que warfarina, aunque no está exento de riesgo. Veremos cómo responden las guías a este hallazgo, si lo consideran un hecho diferencial o si se consideran a todos los nuevos anticoagulantes orales iguales. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la principal barrera para prolongar el tratamiento anticoagulante en la ETV sigue siendo el riesgo de que se produzcan episodios de sangrado graves, por lo que la recomendación de no continuar la anticoagulación más allá de tres meses en pacientes de alto riesgo hemorrágico sigue vigente sea cual sea el anticoagulante empleado.

Entrada elaborada por Marta Alcaráz Borrajo

Dapagliflozina ¿Para quién?

whoEl pasado mes de diciembre se comercializó en España la dapagliflozina (Forxiga®), un nuevo antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La dapagliflozina es el primer fármaco de una nueva familia de antidiabéticos orales denominados inhibidores del co-transportador sodio glucosa 2 (SGLT-2). El siguiente medicamento de esta familia que se comercializará en nuestro país será la canagliflozina (Invokana®), que fue autorizada por la EMA el pasado 25 de noviembre y a la que se espera le seguirán otras moléculas del mismo grupo.

Los inhibidores de SGLT-2 introducen un cambio de paradigma en el manejo de la DM2, ya que lo que hasta ahora se consideraba un signo del mal control de la DM2, la glucosuria, se convierte precisamente en el objetivo del tratamiento. Su mecanismo de acción insulino-independiente, por bloqueo selectivo del SGLT-2 a nivel renal, inhibe la reabsorción de la glucosa filtrada que se excreta a través de la orina, lo que a su vez provoca una diuresis osmótica. De este modo, la eliminación renal de glucosa tiene un efecto sobre el control glucémico y un modesto efecto sobre el peso por la pérdida calórica que comporta.

La dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en asociación con otros hipoglucemiantes incluyendo la insulina, si bien sólo está financiada por el Sistema Nacional de Salud -previo visado de inspección- en combinación con metformina en pacientes que no toleran o en los que están contraindicadas las sulfonilureas.

Varios organismos internacionales han revisado su papel en la terapéutica, como por ejemplo: London New Drugs Group, MTRAC, NPS australiano y Australian Prescriber. En general, podemos destacar que dapagliflozina cuenta con un extenso programa de desarrollo clínico en el que se estudió su eficacia tanto en monoterapia como añadida a diferentes antidiabéticos orales (ADO) o a insulina y que la duración de estos estudios fue de 24 a 52 semanas. En los ensayos clínicos, la dapagliflozina mostró una diferencia en lareducción de la HbA1c respecto a placebo, que osciló entre el 0,5 y el 0,7% así como una pérdida de peso entre 1 y 2,2 kg. En el único estudio -de no inferioridad- en el que dapagliflozina, asociada a metformina, se comparó directamente con otro ADO (glipizida) la reducción de la HbA1c observada fue similar.

A pesar de que en los estudios se encontró una ligera disminución de la presión arterial sistólica (1-5 mm Hg), que se atribuye a la diuresis y la eliminación de sodio, es importante destacar que este efecto parece insuficiente para que dapagliflozina pueda sustituir al tratamiento antihipertensivo en pacientes diabéticos con hipertensión arterial.

En cualquier caso, antes de iniciar un tratamiento con dapagliflozina conviene tener en cuenta los siguientes aspectos:

  1. La dapagliflozina ha demostrado reducciones de la HbA1c similares, pero no superiores, a otros ADO y una modesta reducción del peso. Sin embargo, desconocemos el beneficio real en términos de reducción de la morbimortalidad.
  2. La actividad de dapagliflozina depende íntegramente de la función renal. Por tanto, no es eficaz en pacientes con una función renal alterada y su uso está contraindicado en pacientes con FG< 60ml/min/1,73 m2. Esta circunstancia obliga a evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento, anualmente y cada vez que se inician otros medicamentos o en presencia de situaciones clínicas que puedan alterarla.
  3. La dapaglifozina es un nuevo medicamento y, como tal, de momento desconocemos su perfil de seguridad a largo plazo. En este sentido la mayor incertidumbre está relacionada con los efectos pueda tener sobre el sistema genitourinario. Tal y como era de esperar por su mecanismo de acción, en los ensayos clínicos el efecto adverso más frecuentemente notificado fueron las infecciones genitourinarias.A pesar de que éstas eran de carácter leve y se resolvieron con el tratamiento estándar, se desconocen las consecuencias de las recurrencias a largo plazo. Por otra parte, preocupa el incremento de cáncer de vejiga, ya comentado en una entrada anterior de este blog. Por este motivo, está contraindicada su asociación con pioglitazona, fármaco también bajo sospecha de incrementar este tipo de cáncer.

Teniendo presentes los aspectos anteriormente comentados, y considerando sólo la indicación financiada a cargo del Sistema Nacional de Salud, nos preguntamos ¿qué pacientes se podrían beneficiar más del tratamiento con la asociación de metformina y dapagliflozina?

  • ¿Los pacientes con insuficiencia renal? No, tal como se ha comentado anteriormente, precisamente la eficacia de la dapagliflozina se ve comprometida en esta población.
  • ¿Las personas de edad avanzada? No, la utilización de dapagliflozina no se recomienda en personas mayores de 75 años debido a la limitada experiencia del medicamento en esta población. Hay que recordar además que, en esta población, con frecuencia la función renal está disminuida.
  • ¿Los pacientes con un elevado riesgo de hipoglucemias? Teóricamente podrían beneficiarse, pero hay que tener en cuenta que, en ese caso, generalmente estamos hablando de personas de edad avanzada.
  • ¿Los pacientes con sobrepeso? Es una posibilidad, pero se ha tener en cuenta que la pérdida de peso es discreta, y que además sólo se produce en caso de que la pérdida de glucosa por la orina no se compense con un incremento de la ingesta.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, el lugar en la terapéutica de la dapagliflozina es, de momento, bastante limitado, ya que no aporta mejoras en eficacia o seguridad y disponemos de otras alternativas con una mayor experiencia de uso.

Entrada elaborada por Laura Diego y Àngels Pellicer

Dexametasona oral para el tratamiento de la bronquiolitis en niños con alto riesgo de desarrollar asma: ¿sabemos algo nuevo?

babyEn temporada de frío, como la que vivimos en estas fechas, no es extraño encontrar en las consultas de pediatría pacientes con cuadros compatibles con la afección que tratamos en esta entrada. No en vano la bronquiolitis es la infección aguda más común del tracto respiratorio inferior durante el primer año de vida, siendo causa frecuente de ingreso hospitalario, en ocasiones en la unidad de cuidados intensivos. El principal responsable es el virus respiratorio sincitial, que hace patente su presencia durante la época invernal. Se trata de un proceso por lo general autolimitado, con un periodo crítico de 48-72 horas, que tiene una elevada repercusión en todos los niveles asistenciales. Su manejo, no obstante, se realiza fundamentalmente en atención primaria. Revisiones recientes y guías de práctica clínica establecen que el tratamiento recomendado son las medidas de soporte, orientadas a asegurar una buena hidratación, nutrición y ventilación.

Pero a pesar de ser una gran conocida por su frecuencia y número de afectados, aún no se dispone de evidencia adecuada sobre ningún tratamiento farmacológico que reduzca los ingresos hospitalarios, su duración o la mortalidad. Y no es por falta de estudios, ya que tenemos revisiones sistemáticas de los principales grupos farmacológicos ensayados con este fin: broncodilatadores inhalados, incluida adrenalina; suero hipertónico; glucocorticoides orales o inhalados y antibióticos, entre otros.

Desafortunadamente, ninguno de ellos ha mostrado hasta el momento su eficacia con claridad, ni solos ni en combinación. Tan solo el empleo de suero salino hipertónico al 3% nebulizado -asociado en la mayoría de los estudios a broncodilatadores inhalados-, parece reducir en algo más de un día la estancia hospitalaria, pero no los ingresos. Por su parte, la adrenalina inhalada -sola o con dexametasona- parece reducir los ingresos, sin que en este caso se aprecie reducción de la estancia hospitalaria.

A la hora de trasladar estos resultados a la práctica clínica, nos encontramos con que la mayoría de los estudios se han realizado en el entorno hospitalario y con pacientes con riesgo elevado de ingreso. Esto impide que se puedan extrapolar los resultados, ya de por sí poco concluyentes, al entorno ambulatorio donde mayoritariamente se manejan. Por el momento, la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria recomienda la utilización de fármacos sólo en situaciones muy concretas y como “prueba terapéutica”, es decir, continuando con el tratamiento únicamente si se produce una respuesta clínica.

Esta falta de alternativas terapéuticas claras es probablemente lo que provoca la gran variabilidad que se observa en la práctica clínica. Así, un estudio realizado en España en pacientes ambulatorios sitúa el empleo de tratamientos inadecuados en torno a un 75%, mayoritariamente debido al uso elevado de broncodilatadores inhalados y, en menor medida, de corticoides sistémicos. Esto mismo lo encontramos en estudios llevados a cabo en atención hospitalaria, lo que nos lleva a sospechar inseguridad del médico a la hora de aplicar únicamente medidas de soporte, aunque sean las recomendadas en la mayoría de los casos de bronquiolitis.

Afortunadamente, y a pesar del poco éxito cosechado hasta ahora, la búsqueda de estrategias terapéuticas continúa, con la intención de identificar pacientes con unas características específicas, que puedan beneficiarse de determinados tratamientos. Este es el objetivo de un estudio reciente que parte de la hipótesis de que el tratamiento con dexametasona oral a dosis altas podría ser más eficaz en aquellos niños con un mayor riesgo de desarrollar asma. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado que incluye 200 niños con bonquiolitis asistidos en un hospital de Qatar a los que se les administra 1 mg/kg de dexametasona oral (el primer día, continuando el tratamiento con 0,6 mg/kg cuatro días más) o placebo, ambos en combinación con salbutamol inhalado y medidas de soporte. Se observa que el tiempo medio hasta el alta hospitalaria en el grupo tratado con dexametasona es un 31% inferior al del grupo placebo, con un amplio IC95% entre 7%-49%, lo que supone una diferencia de 8,5 horas en el tiempo de hospitalización.

Este estudio presenta algunas limitaciones. Por una parte, los autores determinan el riesgo de asma por la presencia de eczema en el paciente o historia de asma en familiares de primer grado. Aunque estos criterios han sido identificados como posiblemente asociados al riesgo de asma, su utilidad clínica no está claramente establecida, con lo que podemos encontrarnos con una selección poco específica de la muestra. Por otra parte, y a pesar de que desde hace años se viene postulando la posible asociación entre bronquiolitis aguda y el riesgo de desarrollar asma, aún no se ha podido dilucidar si la infección es la causa del asma o una consecuencia en pacientes con predisposición a la enfermedad respiratoria. Asimismo, a pesar de los resultados favorables, éstos son de relevancia clínica modesta, sin que el estudio tenga potencia suficiente para medir variables de mayor interés, como la reducción de ingresos en la unidad de cuidados intensivos. Por último, el estudio cuenta con posibles factores de confusión, como la administración adicional de adrenalina nebulizada a criterio del médico.

A pesar de unos resultados que ofrecen ciertas esperanzas, este estudio tampoco resuelve las incógnitas previas en relación con el manejo farmacológico de la fase aguda de la bronquiolitis. Por tanto, nuestros esfuerzos deberán dirigirse a promover que la práctica clínica se ajuste a las recomendaciones actuales, basadas en las medidas de soporte, y a reducir la variabilidad en su manejo con fármacos de eficacia dudosa. Y confiar en que aparezcan nuevas evidencias que aclaren si algún medicamento puede reducir la morbimortalidad asociada a esta enfermedad.

Entrada elaborada por Raquel Siguín Gómez, Rafael Torres García y Cecilia Calvo Pita

No hay dos sin tres… también en los análogos del GLP-1

Una entrada reciente de este blog revisaba los nuevos antidiabéticos comercializados en nuestro país en los últimos meses. En esta ocasión, analizamos con más profundidad uno de ellos, lixisenatida, que pertenece al grupo de los análogos del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), junto a exenatida y liraglutida. Estos fármacos son agonistas de los receptores GLP-1 y estimulan la secreción de insulina y disminuyen la de glucagón de forma dependiente de la glucosa; además, enlentecen el vaciado gástrico.

Las recomendaciones más recientes sobre el lugar en terapéutica de los análogos del GLP-1, tanto en el ámbito nacional (Cataluña, Andalucía), como en el internacional (la revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. Estas guías, recomiendan su utilización en triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona, como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30-35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras comorbilidades relacionadas con la obesidad. El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).

En el caso de lixisenatida, según su ficha técnica está indicada en el tratamiento de la DM tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. Sin embargo, para su financiación por el Sistema Nacional de Salud se requiere visado previo de inspección, quedando su uso restringido para aquellos pacientes con IMC mayor de 30 kg/m2.

Los estudios principales de su programa de desarrollo (denominado GetGoal) evalúan la eficacia de lixisenatida en pacientes adultos con DM tipo 2 de al menos un año de evolución, no adecuadamente controlados (HbA1c entre 7 y 10%) y con diversos tratamientos previos: metformina en monoterapia, metformina ± sulfonilurea, sulfonilurea ± metformina, pioglitazona ± metformina, insulina basal ± metformina, insulina basal ± sulfonilurea, o insulina basal + metformina ± pioglitazona.

Todos son ensayos doble ciego y controlados con placebo, salvo un ensayo abierto de comparación con exenatida. La variable principal es una variable subrogada, la reducción de HbA1c estudiada durante un corto periodo de tiempo, 24 semanas. En este plazo se alcanzan reducciones absolutas de HbA1c entre -0,71% y -0,92%, y una reducción respecto a placebo de -0,32% a -0,88%. Sin embargo, algunos de estos estudios incluían poblaciones asiáticas, bien en su totalidad o en distintos porcentajes (45%, 22% o 17%), lo que puede afectar a la validez externa de los resultados, ya que en estas poblaciones el efecto hipoglucemiante es mayor. Además, la respuesta al placebo en la variable principal era superior a la observada en otros ensayos clínicos con fármacos antidiabéticos, lo que dificulta la evaluación del efecto de lixisenatida. Y por otro lado, las reducciones absolutas obtenidas apenas alcanzan el criterio de continuación de tratamiento propuesto por el NICE.

La comparación con exenatida de administración diaria se efectuó en un estudio abierto en pacientes tratados con metformina en monoterapia pero con mal control glucémico, y tenía como objetivo demostrar la no inferioridad de lisixenatida frente a exenatida, con un margen predefinido de una diferencia del 0,4% en la reducción de HbA1c. Sin embargo, la EMA en sus directrices actuales para la investigación clínica de antidiabéticos recomienda el valor de 0,3% para el margen de no inferioridad en este tipo de estudios. Atendiendo a los resultados del estudio (0,17%; IC95% 0,033 a 0,297), y considerando el margen de no inferioridad de 0,3% y el análisis por protocolo (límite superior del IC95% 0,315), la EMA concluye que la no-inferioridad de lisixenatida frente a exenatida no ha sido consistentemente demostrada.

El perfil de efectos adversos de lixisenatida es similar al de otros análogos del GLP-1: efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), cefalea e hipoglucemia en combinación con sulfonilurea y/o insulina basal. En la comparación con exenatida, las náuseas (24% vs. 35%) y la hipoglucemia sintomática (2,5% vs. 7,9%) fueron menores con lixisenatida. La reducción en el peso corporal fue más pronunciada con exenatida que con lixisenatida (-3,98 vs. -2,96 kg, respectivamente).

Por otra parte, el uso de análogos del GLP-1 se ha asociado con riesgo de pancreatitis aguda. Este riesgo puede ser pequeño, pero la duración de los ensayos es muy corta para valorarlo adecuadamente. El desarrollo de pancreatitis puede estar relacionado con el mecanismo de acción de estos fármacos, por lo que está incluido como un importante riesgo potencial en el plan de gestión de riesgos de lixisenatida. Para resolver las incertidumbres sobre este aspecto de la seguridad a largo plazo, será necesario esperar a los resultados de diferentes estudios en marcha o planificados. Otros riesgos potenciales incluidos en su plan de gestión de riesgos son las reacciones de hipersensibilidad e inmunogenicidad y los efectos sobre la frecuencia cardiaca y sobre el tiroides.

No se han publicado estudios que evalúen la eficacia de lixisenatida para disminuir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la DM tipo 2, que es el objetivo final del tratamiento farmacológico, pero está en marcha un estudio de gran tamaño (6.000 pacientes) para evaluar su impacto sobre los episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio fatal, ictus no mortal, y hospitalización por angina inestable). En septiembre de 2013, poco después de iniciar la comercialización de lixisenatida en Europa, el laboratorio retiró la solicitud de autorización ante la FDA, en EEUU, a la espera de disponer de los resultados finales de este estudio y evitar así la divulgación de datos provisionales incluidos en dicha solicitud, que podrían poner en peligro la integridad del estudio. Se espera conocer sus resultados en enero de 2015.

En resumen, lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más, el tercero, que ha mostrado ser más eficaz que placebo para disminuir a corto plazo una variable subrogada de control de la DM tipo 2, pero todavía sin datos sobre si este efecto se traduce en una mejora en la salud de los pacientes diabéticos o en una disminución de su mortalidad. Sólo ha sido comparada con exenatida (en terapia doble asociada a metformina) y no está claramente demostrado que sea no inferior a ella, pero sí se observó una reducción de peso menor y también menor incidencia de náuseas e hipoglucemia. Los datos sobre su seguridad a largo plazo son muy limitados y existen incertidumbres en relación con sus efectos adversos sobre el páncreas, tiroides, sistema inmunitario y acerca de los efectos cardiovasculares. Tampoco aporta ventajas en lo relativo a la pauta de administración (administración subcutánea, una vez al día en relación con las comidas) ni en el coste. Con todo ello, y recordando el lugar en terapéutica que reservan a los análogos del GLP-1 las guías de práctica clínica mencionadas al principio de esta entrada, podemos concluir que lixisenatida es otro análogo del GLP-1 más y que, como tal, debe situarse en la tercera línea de tratamiento de la DM tipo 2.

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-Para ampliar información: Informe de evaluación de lixisenatida. Comité de evaluación de nuevos medicamentos de atención primaria de Euskadi (actualización del 25 de febrero de 2014).

Entrada elaborada por Carmen Labarta Mancho

¿Vamos a disponer de mejores antidepresivos en el futuro?

payaso tristeA finales de mayo, la EMA (Agencia Europea del Medicamento) publicó una actualización de la directriz sobre investigaciones clínicas con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión. Se trata de una actualización de la anterior versión, que databa de octubre de 2002.

Hay que recordar que este tipo de documentos deben ser respetados por los titulares de autorización de medicamentos a la hora de presentar su fase de desarrollo clínico para el registro de un medicamento, justificando motivadamente las situaciones de no cumplimiento, si procede. Por tanto, se trata de un documento imprescindible para la investigación con medicamentos destinados al tratamiento de la depresión mayor, tanto a largo plazo como para los brotes agudos.

Los autores de la directriz nos recuerdan que la depresión mayor es el trastorno psiquiátrico más común, siendo la cuarta causa de enfermedad de la población en términos generales (en Europa) y afectando a cerca de un 15% de la población. En este sentido, resulta llamativa la estimación de la prevalencia de depresión mayor en adolescentes, ya que afecta a un 3% de este grupo poblacional.

A pesar de disponer de un numeroso arsenal terapéutico para el tratamiento de la depresión, se mantiene una proporción muy relevante de pacientes que no consiguen una adecuada respuesta al mismo: hasta un tercio de ellos. De igual modo, se estima que un 20% de los pacientes no responden al tratamiento, a pesar de una adherencia correcta y de mantener el tratamiento durante un tiempo suficiente, con las dosis más potentes posibles. Por ese motivo, invitan a la industria farmacéutica a que dirija la innovación de los nuevos antidepresivos hacia la prevención de episodios recurrentes, más que hacia el éxito del tratamiento agudo de la depresión mayor.

En comparación con la anterior directriz, la nueva busca mejorar la seguridad y eficacia de los futuros antidepresivos. Se hacen recomendaciones específicas para alcanzar estos objetivos en poblaciones generalmente excluidas de los ensayos clínicos, sobre todo en niños, adolescentes y ancianos. Se destaca, además, la necesidad de encontrar fármacos específicamente diseñados para pacientes que no responden al tratamiento.

Estrategia para demostrar una mejor eficacia

En la nueva directriz se hace referencia a que el diseño de los ensayos clínicos para la depresión plantea numerosos dilemas:

  • en una patología como la depresión mayor, las comparaciones entre el producto de referencia y el producto objeto de investigación son difíciles de interpretar.
  • a ello hay que añadir la enorme variabilidad en la respuesta que presentan los pacientes que toman el placebo en los ensayos clínicos, dándose la paradoja de que, en muchos de ellos, el abandono por efectos adversos en el brazo que usa el placebo es mucho mayor que en la rama que está tomando el medicamento
  • la magnitud del efecto terapéutico en este tipo de ensayos es difícil de cuantificar; por ese motivo, no se recomienda llevar a cabo estudios de no inferioridad dado que se pueden encontrar muchas dificultades para establecer ese margen de no inferioridad e inducir a numerosos sesgos.

A pesar de todo, se sigue considerando necesario el diseño de estudios aleatorizados, doble ciego y comparados con placebo, por lo que la recomendación que realiza la EMA es llevar a cabo estudios con tres brazos, que incluyan tanto un placebo como un comparador activo. Para valorar eficacia en la fase aguda, estiman suficiente una duración del estudio de seis semanas. También deberá demostrarse que la respuesta inicial al tratamiento se mantiene; para ello, al menos un estudio demostrará este aspecto siguiendo un diseño de retirada aleatorizada o bien mediante una extensión durante 6 meses.

El grupo de trabajo de la directriz ha querido dejar claro que los ensayos clínicos deben demostrar una inequívoca evidencia de la actividad del antidepresivo y de su eficacia en cada una de las dosis (hasta ahora, se demostraba eficacia en una única dosis y se extrapolaba a las demás).

Como novedad, para valorar la eficacia terapéutica, los resultados deberán ser presentados en términos clínicos, exponiendo las tasas de respondedores y de pacientes refractarios al tratamiento. Se evaluará midiendo el cambio en escalas validadas, con sensibilidad conocida e identificando claramente el cambio promovido en las mismas. Se recomiendan la Escala de Hamilton o la escala Montgomery Asberg; el protocolo del ensayo deberá indicar la escala utilizada.

Dado que es frecuente el uso de ansiolíticos e hipnóticos en estos pacientes al inicio del tratamiento con el antidepresivo, es necesario estratificar o llevar a cabo estudios post-hoc que permitan valorar su influencia en los resultados.

Estrategia para demostrar mayor seguridad

Con la nueva directriz, se hace un especial énfasis en la monitorización de los efectos secundarios de los nuevos antidepresivos a ensayar. De este modo, en función del mecanismo de acción, se debe estudiar la aparición de delirio, la prolongación del segmento QT y el síndrome serotoninérgico.

Se debe medir el riesgo potencial de comportamientos y pensamientos suicidas, sobre todo en adolescentes y en población joven. Para ello nos proponen el uso de escalas validadas como, por ejemplo, la InterSePT Scale for Suicidal Thinking, la Columbia Suicidality Severity Rating Scale (C-SSRS) u otros instrumentos validados.

Otros aspectos de obligada valoración son la neutropenia, la agranulocitosis, la anemia aplásica, los efectos sobre lípidos, la glucosa y el peso, el crecimiento, la maduración sexual, los efectos cardiovasculares, la alteración de la líbido y la función sexual.

Los ensayos deben permitir detectar si existe efecto rebote, síndrome de abstinencia y posibilidad de generar dependencia.

Estrategia en poblaciones especiales

Para la población anciana, cuando el mecanismo de acción del fármaco ensayado es conocido, los datos de seguridad y eficacia podrán analizarse desde toda la población incluida en los ensayos, extrapolando los resultados; para ello, los ancianos deben estar incluidos en proporción suficiente. Si el mecanismo de acción es nuevo, se deberán llevar a cabo estudio específicos en ancianos. Se debe definir expresamente la dosis de seguridad para este grupo de población.

En el caso de niños y adolescentes, la directriz no se conforma con la extrapolación de estudios hechos en adultos. Acorde con lo dispuesto en el Reglamento 1906/2006, será necesario llevar a cabo estudios específicos en niños y en adolescentes, usando escalas validadas para estos grupos poblacionales. Se debe caracterizar de manera específica la seguridad para esta población, prestando especial atención en los efectos derivados de la activación de receptores de GABA, dopaminérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, etc.

Objetivo: el paciente refractario al tratamiento base

En la nueva directriz se abren las puertas a la autorización de productos utilizados en monoterapia, en la indicación exclusiva para pacientes resistentes al tratamiento de la depresión mayor. Para ello, el nuevo medicamento deberá demostrar una inequívoca eficacia, con resultados clínicos incuestionables, en aquellos pacientes que no han demostrado mejoría alguna cuando se han utilizado al menos dos fármacos antidepresivos considerados de primera línea, prescritos durante la duración adecuada, con las dosis bien establecidas y con una adherencia al tratamiento confirmada.

Siempre es bueno que las normas de este tipo evolucionen hacia la búsqueda de medicamentos más seguros y con una eficacia demostrada de un forma más clara, pero esto no deja de ser un arma de dos filos. Dado que no tiene carácter retroactivo, tenemos una excusa servida para promover en el clínico la prescripción de los futuros antidepresivos, dada su modernidad y sus mayores garantías en lo que respecta a la eficacia y al perfil de seguridad, comparados con “esas moléculas anticuadas que persisten en el mercado”… Saber analizar las nuevas evidencias y transmitirlas de forma adecuada a los prescriptores será un reto para el farmacéutico de atención primaria.

Más detalles en laGuideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression”.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero Domínguez