Benzodiacepinas y Alzheimer, ¿relación inolvidable?

cerebroLa OMS ha considerado la demencia, que afecta a unos 35,6 millones de personas a nivel mundial, como una prioridad en salud pública. Así, cada año se registran 7,7 millones de nuevos casos, siendo una de las principales causas de discapacidad y dependencia entre las personas mayores, provocando además un impacto físico, psicológico, social y económico en los cuidadores, en las familias y en la sociedad.

La enfermedad de Alzheimer es la causa de demencia más común, ya que supone entre un 60% y un 70% de los casos. Dado que carecemos actualmente de tratamientos eficaces para esta enfermedad, la búsqueda de sus causas y de los factores de riesgo modificables resulta aún más importante.

Entre estos factores predisponentes podrían estar las benzodiacepinas, cuyos efectos adversos a nivel cognitivo están bien documentados. Así, aunque su empleo se ha relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar demencia (1 y 2) y algunos autores ya han desaconsejado su uso en pacientes con demencia, sigue sin estar claro si esta asociación es o no de tipo causal, no pudiendo descartarse que el uso de benzodiacepinas sea sólo un marcador temprano de una futura aparición de la enfermedad, al usarse para tratar sus pródromos.

Sin embargo, en septiembre se ha publicado un nuevo estudio, que ha tenido bastante eco en los medios generales, en el que se ha observado una relación dosis-dependiente entre el uso de benzodiacepinas durante más de tres meses en pacientes ancianos y el incremento del riesgo de desarrollar Alzheimer, siendo éste mayor para los fármacos de vida media más prolongada.

Se trata de un estudio del tipo casos-controles, llevado a cabo sobre pacientes incluidos en la base de datos del Programa de Seguro Sanitario de Quebec, que da asistencia al 98% de la población mayor de 66 años de esta región canadiense. Los investigadores seleccionaron al azar 1.796 pacientes con un primer diagnóstico de Alzheimer, comparándolos con 7.184 controles.

El objetivo del estudio fue investigar la relación entre el riesgo de desarrollar Alzheimer y la exposición a las benzodiacepinas iniciada al menos 5 años antes. Una vez determinada la existencia de dicha exposición, se clasificaron los pacientes según la dosis acumulada, expresada como dosis diarias (DD) prescritas, y la semivida del medicamento empleado.

A modo de resumen de los resultados, diremos que el uso de benzodiacepinas se asoció con un incremento del riesgo de desarrollar Alzheimer (OR 1,51; IC95% 1,36-1,69). Respecto a la dosis acumulada, no se encontró asociación para exposiciones inferiores a 3 meses, pero sí para exposiciones más prolongadas, aumentando la fuerza de la asociación con la duración del tratamiento: OR 1,32 (IC95% 1,01-1,74) para exposiciones entre 3 y 6 meses y OR 1,84 (IC95% 1,62-2,08) para exposiciones mayores de 6 meses. Del mismo modo, el incremento del riesgo fue superior para las benzodiacepinas de vida media prolongada OR 1,70 (IC95% 1,46-1,98) que para las de semivida corta OR 1,43 (IC95% 1,27-1,61).

Estos resultados refuerzan la teoría de que existe una relación causal directa entre el consumo de benzodiacepinas y la enfermedad de Alzheimer.

Los ensayos clínicos son los únicos métodos experimentales que, al controlar todos los factores de confusión, permiten comparar dos poblaciones que se diferencian solamente en la exposición a un medicamento, siendo por tanto los únicos que pueden demostrar estadísticamente una relación de causalidad. Sin embargo, tienen importantes limitaciones que impiden su uso más habitual en la farmacovigilancia. Por su parte, los estudios epidemiológicos observacionales (cohortes y caso-control), en los que se comparan dos poblaciones de características similares, una expuesta a un tratamiento farmacológico y otra que no lo ha recibido, son herramientas muy útiles para poner de manifiesto la existencia de una asociación entre un tratamiento y la aparición de un efecto adverso.

El estudio que hoy nos ocupa, nos alerta sobre unos medicamentos con una alta prevalencia de uso en una población especialmente vulnerable por su doble condición de pluripatológica y polimedicada, como son los pacientes ancianos, y en los que frecuentemente existe un déficit cognitivo que puede ser agravado por causas farmacológicas.

Concluimos recordando que la prescripción de benzodiacepinas o la decisión de continuar el tratamiento nunca debe hacerse de forma precipitada o rutinaria, sino que hay que tener en cuenta las características del paciente, tras evaluar otras alternativas, incluidas las no farmacológicas y durante el menor tiempo posible. Finalmente, a la hora de su retirada, será preciso hacerla de forma gradual, coordinada con el paciente y empleando una estrategia adecuada.

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Los betabloqueantes son beneficiosos después de un infarto, también en pacientes con EPOC

corazón pulmónEstá bien establecido que los betabloqueantes son eficaces reduciendo el riesgo de mortalidad y la recaída tras un infarto de miocardio. También se sabe que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tienen un mayor riesgo de presentar comorbilidades cardiovasculares y que su supervivencia tras un infarto de miocardio es inferior a la de los pacientes que no presentan EPOC. Sin embargo, el uso de betabloqueantes en este grupo de pacientes es limitado, probablemente porque durante años se consideró que estaban contraindicados en esta enfermedad debido a la posibilidad de generar broncoespasmo.

No obstante, algunos estudios observacionales realizados sobre bases de datos clínicas -como este en Escocia y este en Holanda- han proporcionado resultados que sugieren que los betabloqueantes pueden mejorar la supervivencia y reducir el riesgo de exacerbaciones en pacientes con EPOC, gracias a una actividad protectora a nivel cardiopulmonar.

Siguiendo esta línea, se acaba de publicar un estudio observacional que trata de determinar si la prescripción de betabloqueantes en pacientes con EPOC que han sufrido un infarto de miocardio se asocia con una mejora de la supervivencia.

Se trata de un estudio de cohortes en población británica. A partir de un registro hospitalario de ingresos por síndrome coronario agudo y de la base de datos británica General Practice Research Database (GPRD), se seleccionaron 1.063 pacientes con EPOC que habían presentado por primera vez un infarto de miocardio entre 2003 y 2008. De ellos, 586 no recibieron tratamiento con betabloqueantes, 244 ya los tomaban antes del infarto y 233 iniciaron el tratamiento durante el ingreso hospitalario, principalmente con betabloqueantes cardioselectivos (bisolprolol, atenolol, metoprolol, carvedilol, nebivolol, propranolol y sotalol). La variable principal del estudio fue la mortalidad por todas las causas.

La media de seguimiento de los pacientes después del infarto fue de 2,9 años y los resultados se ajustaron mediante diferentes factores que podían introducir sesgos (como la edad, el sexo, el hábito tabáquico, el tratamiento con otros medicamentos, las comorbilidades o el tipo y gravedad del infarto), expresándose como como Hazard Ratio ajustado (HRa).

Al analizar los resultados, se observó cómo la instauración del tratamiento con betabloqueantes durante el ingreso hospitalario se asoció con una mejora de la supervivencia (HRa 0,5; IC95: 0,36-0,69; p<0,001); del mismo modo, los que ya estaban en tratamiento antes de sufrir el infarto también presentaron una mayor supervivencia que los que no recibieron betabloqueantes, aunque con una diferencia algo menor (HRa 0,59; IC95: 0,44-0,79; p<0,001). La conclusión de los autores fue que el tratamiento con betabloqueantes, iniciado durante el ingreso hospitalario o previamente al mismo, se asocia con una mejora de la supervivencia tras sufrir un infarto en pacientes con EPOC.

Parece, por tanto, que estamos ante la paradoja de que los betabloqueantes pasarían de estar contraindicados a que se recomiende su empleo en aquellos pacientes con EPOC que hayan sufrido un infarto de miocardio. El motivo para su contraindicación clásica, el riesgo de broncoespasmo, se podría reducir empleando betabloqueantes cardioselectivos e iniciando el tratamiento con dosis bajas, para luego ir escalándolas lentamente.

Estamos ante un nuevo ejemplo de cómo un estudio observacional realizado a partir de una base de datos con información de las historias clínicas es capaz de proporcionar una valiosa información sobre la efectividad y la seguridad de los medicamentos; algo que los ensayos clínicos no pudieron o no quisieron proporcionarnos.

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Eficacia y seguridad de los bisfosfonatos en la práctica clínica, ¿sabemos si previenen o causan fracturas? BIFAP nos da algunas pistas

mundo realDe todos es sabido que la eficacia y la seguridad observadas en los ensayos clínicos realizados con medicamentos no son iguales a las que podemos ver cuando, posteriormente, se emplean en la práctica clínica real. Por una parte, las condiciones ideales de los ensayos –sujetos seleccionados, alta adherencia al tratamiento, ausencia de comorbilidad– hacen que la efectividad fuera de la fase de investigación clínica sea generalmente inferior. En cuanto al perfil de seguridad, cuando el medicamento se utiliza en un mayor número de pacientes, con características diferentes a los que se incluyeron en los ensayos y durante un tiempo más largo, es posible que surjan reacciones adversas no detectadas previamente.

Por este motivo, es fundamental realizar estudios de farmacoepidemiología que aporten información adicional de los resultados del tratamiento farmacológico en la salud de los pacientes e información de las reacciones adversas –y de su frecuencia y gravedad– en condiciones reales. Para el conocimiento de los riesgos de los medicamentos, los datos obtenidos de estos estudios se consideran complementarios a los generados a través de los sistemas de farmacovigilancia.

Pocas veces son las empresas farmacéuticas las que promueven esta clase de investigación y ya sabemos que la realización de estudios con medicamentos al margen de la industria farmacéutica es una aventura llena de dificultades. No obstante, la realización de este tipo de estudios debería ser obligada para los sistemas sanitarios, los cuales, además de realizar una evaluación y selección de los medicamentos más adecuados para ser empleados en su ámbito de actuación, deberían invertir en recursos económicos y humanos que permitiesen disponer de información sobre el efecto real de los mismos en la población. Al fin y al cabo, se trata de saber si el dinero de todos que se gasta en sanidad –en el caso de los sistemas sanitarios públicos– revierte en una mejora real de la salud de la población.

Todos los días se registran millones de datos clínicos y de actividad asistencial en los múltiples y variados aplicativos de historia clínica electrónica de nuestro Sistema Nacional de Salud. Y en pocas ocasiones disponemos de información sobre lo que hacemos, cómo lo hacemos y sus resultados en la salud de los pacientes. Por suerte, en este páramo informativo hay alguna iniciativa que nos ofrece algo de luz, como el proyecto BIFAP. BIFAP está liderado por la AEMPS en colaboración con algunas comunidades autónomas y su objetivo es la creación y mantenimiento de una base de datos automatizada de ámbito nacional y base poblacional, con la que poder realizar estudios epidemiológicos, a partir de la información facilitada por los médicos de familia y pediatras de atención primaria del Sistema Nacional de Salud.

Nuestros compañeros de Navarra se propusieron saber más sobre la efectividad y seguridad de los bisfosfonatos en la población española. Para ello, realizaron dos estudios de casos y controles con mujeres incluidas en la base de datos BIFAP que habían sido tratadas con estos medicamentos entre los años 2005 y 2008. Los dos estudios han sido publicados en sendos artículos del BMJ open.

En el primero de ellos, investigaron la asociación entre el tratamiento con bisfosfonatos orales y la aparición de fracturas atípicas en mujeres de 65 o más años. Se incluyeron 44 casos de fractura de subtroncanter y diáfisis y 5 controles sin historia de fractura atípica o de cadera por cada caso. Las mujeres incluidas debían tener al menos un año de seguimiento previo en BIFAP y la media de edad resultante fue de 82 años. Se ajustó por comorbilidad y por el uso concomitante de otros medicamentos. En el análisis multivariante, se observó una asociación entre el empleo de bisfosfonatos y la aparición de fractura atípica con un OR= 4,30 (IC 95% entre 1,55 a 11,9). El riesgo de fractura atípica era mayor en los tratamientos largos, observándose un OR= 9, 46 (IC 95% entre 2,17 a 41,3) en aquellas mujeres que habían estado en tratamiento durante tres o más años.

Esta información no es nueva, ya que es coincidente con lo observado en otros estudios publicados y fue objeto de la emisión de alertas de seguridad por parte de las agencias reguladoras. No obstante, el estudio confirma que esta reacción adversa también se produce en una población femenina con bajo riesgo de fractura osteoporótica, como es la población mediterránea.

Pero los investigadores navarros no sólo se preguntaron si los bisfosfonatos eran capaces de causar fracturas atípicas, sino que, a la vista de la limitada eficacia de estos fármacos, se propusieron averiguar si verdaderamente reducían las fracturas de cadera –las fracturas osteoporóticas más limitantes y con peor pronóstico– en las mujeres que habían estado en tratamiento con estos medicamentos.

De este modo, en otro estudio investigaron la asociación entre el empleo de bisfosfonatos y el riesgo de fractura de cadera en mujeres de 65 o más años. Se incluyeron 2009 casos de fractura de cadera y 5 controles sin fractura por caso. Se ajustó por comorbilidad y por el uso concomitante de otros medicamentos. Sorprendentemente, no se encontraron diferencias en el riesgo de sufrir fractura de cadera entre las mujeres que habían sido tratadas con bisfosfonatos y las que no los habían recibido nunca, con un OR = 1,09 (IC 95%, entre 0,94 y 1,27). Cuando se analizaron los resultados en función de la duración del tratamiento se observó que hay una tendencia al incremento del riesgo de fractura de cadera cuando estos medicamentos se empleaban más de tres años.

Aún siendo conscientes de las limitaciones que tienen los estudios observacionales del tipo de los casos y controles y el pequeño tamaño de los que hemos comentado, nos asalta una duda: ¿es posible que en la práctica clínica habitual los bisfosfonatos no tengan ningún efecto en la prevención de las fracturas de cadera? Si esto fuera así, estaríamos exponiendo a millones de mujeres a unas posibles reacciones adversas nada desdeñables (trastornos gastrointestinales, necrosis mandibular y las ya mencionadas fracturas atípicas, entre otros) a cambio de ningún beneficio.

Algo así deben estar sospechando ya muchos prescriptores, porque el crecimiento del consumo de estos medicamentos se está estancando. Pero ojo, que los que se postulan como sucesores de los bisfosfonatos tienen una eficacia controvertida y comparten algunos de sus efectos indeseables. Igual lo que ocurre es que la solución a las fracturas por fragilidad no está en el tratamiento farmacológico, sino en otros abordajes al margen de los medicamentos.

Entrada elaborada por Cecilia Calvo Pita