Medicamentos para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata: recomendaciones y reflexión sobre su consumo

old manEntre el 50 y 80% de los varones mayores de 50 años presentan, según criterios histológicos, hiperplasia benigna de próstata (HBP). Aunque se trata de un tumor benigno, cursa con molestos síntomas del tracto urinario inferior (STUI) que pueden limitar la calidad de vida de estos pacientes. En España, la prevalencia de síntomas secundarios a HBP en mayores de 40 años es del 11,8% y alcanza el 30% en mayores de 70 años.

El manejo adecuado de estos pacientes tiene como objetivo disminuir los síntomas, mejorar su calidad de vida y evitar complicaciones (retención urinaria o necesidad de cirugía).

¿Qué estrategia debemos seguir en pacientes de edad avanzada con HBP que presentan síntomas obstructivos y/o irritativos de varios meses de evolución?

Para responder a esta pregunta y establecer la estrategia a seguir en el abordaje de estos pacientes, hemos revisado el  Boletín INFAC publicado en 2012, las guías de práctica clínica del NICE 2010 y de la Sociedad Europea de Urología 2014 y el consenso sobre el manejo de la Hiperplasia Prostática Benigna (HBP) elaborado por distintas sociedades científicas, entre ellas la Semfyc.

Las guías de práctica clínica y los documentos revisados recomiendan un manejo diferente en función de la severidad de los síntomas, valorados con la escala IPSS, International Prostatic Symptom Score. Si los síntomas son leves (IPSS <8),  está indicada una vigilancia expectante, con modificación en el estilo de vida y revisión anual si no hay cambios. Por otra parte, si los síntomas son moderados-graves (IPSS ≥8) se recomienda iniciar tratamiento farmacológico; para ello existen varias alternativas terapéuticas que vamos a repasar a continuación.

Los alfa-bloqueantes son de elección en pacientes con síntomas de moderados (IPSS 8-19) a graves (IPSS 20-35) sin criterios de progresión. Mejoran la sintomatología y la tasa del flujo urinario; sin embargo, no han demostrado reducir el tamaño de la próstata ni evitar la aparición de retención aguda de orina. Su inicio de acción es rápido y su efectividad es visible al mes de iniciar el tratamiento. Todos los alfa-bloqueantes tienen una eficacia similar y, en general, son bien tolerados. Entre los efectos secundarios destacan mareos, hipotensión ortostática (menos frecuente con los uroselectivos) y eyaculación retrógrada (más frecuente con silodosina).

Los inhibidores de 5-alfa-reductasa son de elección en pacientes con próstatas grandes (> 30 g). En estos pacientes disminuyen la incidencia de retención urinaria aguda y la necesidad de recurrir a la cirugía tras su uso prolongado durante 2-4 años. El inicio de acción de estos fármacos es lento, necesitan entre 6-12 meses para que este efecto sobre la próstata se traduzca en una mejoría de los síntomas urinarios y por lo tanto sólo son adecuados para el tratamiento a largo plazo. Dutasterida y finasterida han demostrado tener una  eficacia y un  perfil de seguridad (impotencia, disminución de la libido, trastornos de la eyaculación, ginecomastia) similares.

En relación a los efectos adversos de este grupo terapéutico, hay que destacar que la FDA emitió en 2011 una nota de seguridad  en la que recomendaba evaluar al paciente para descartar la existencia de cáncer de próstata antes de iniciar tratamiento con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Esta recomendación está basada en los resultados de los estudios PCPT y REDUCE, que habían mostrado una una disminución neta del riesgo de cáncer de próstata a expensas del cáncer de bajo grado de malignidad, mientras que se observaba un incremento de los cánceres de próstata de alto grado de malignidad. Se cree que este hecho puede ser debido a que estos fármacos ocasionan un descenso del PSA de hasta un 50% respecto al valor basal, lo que dificulta el diagnóstico temprano del cáncer de alto grado.

La terapia combinada (alfa-bloqueantes + inhibidores de 5-alfa-reductasa) está indicada cuando existe sintomatología moderada-grave, el  volumen prostático es grande y el antígeno prostático específico o PSA > 1,4 ó 1,5 ng/ml, por ser todos ellos factores pronósticos de enfermedad progresiva. Dos estudios de más de 4 años de duración, MTOPS (finasterida + doxazosina) y CombAT (dutasterida + tamsulosina), demostraron la eficacia de estas asociaciones para mejorar los síntomas a corto plazo y para reducir el riesgo de retención urinaria y la necesidad de cirugía a largo plazo. La asociación demostró superioridad frente al alfa-bloqueante solo, pero no frente a la monoterapia con inhibidores de 5-alfa-reductasa. Su uso también se asoció con más eventos adversos.

La fitoterapia es otra de las alternativas disponibles, sin embargo no ha demostrado eficacia, por lo que las guías de práctica clínica del NICE 2010 y la de la Sociedad Europea de Urología 2014  coinciden en no recomendarla.

Existen además otros medicamentos que podrían ser útiles en situaciones clínicas concretas:

Alfa-bloqueantes + anticolinérgicos: los resultados de una revisión sistemática apoyan las recomendaciones de la guía NICE 2010 para emplear esta combinación. En pacientes con vejiga hiperactiva, en los que persisten los síntomas de llenado a pesar del tratamiento en monoterapia con un alfa-bloqueante, se debe considerar añadir un anticolinérgico sin olvidar emplearlo con precaución en pacientes con obstrucción severa, porque pueden agravarla. Esta combinación ha demostrado ser más eficaz que la monoterapia para mejorar la sintomatología y la calidad de vida, con un perfil de seguridad elevado, sin producirse un incremento en las tasas de retención aguda de orina.

Por último, el tadalafilo ha sido autorizado recientemente para el tratamiento de HPB. En los ensayos frente a placebo, redujo los síntomas del tracto urinario inferior tras 12 semanas de tratamiento, sin diferencias en las tasas de flujo urinario. En la revisión realizada por NICE se concluye que, aunque las diferencias de eficacia con placebo son estadísticamente significativas, su relevancia clínica es escasa. Además, hay que tener en cuenta que no ha demostrado disminuir el riesgo de complicaciones, que no disponemos de estudios comparativos directos y que desconocemos sus efectos a largo plazo lo que limita considerablemente su lugar en la terapéutica.

¿Cómo se están empleando los medicamentos para la HBP en nuestro medio?

Hemos analizado el consumo de estos medicamentos en las Islas Baleares, en concreto el porcentaje de pacientes en tratamiento con cada uno de los medicamentos indicados para el tratamiento de la HBP (grupo terapéutico G04C), durante el período de enero a julio de 2014. Además hemos calculado el importe (€) por dosis diaria definida de cada una de las distintas alternativas.

Observamos que los alfa-bloqueantes son los medicamentos más consumidos (58% de los pacientes), siendo la tamsulosina el principio activo más prescrito dentro de este grupo, seguido de silodosina.

distribución medicamentos

El 26 % de los pacientes con tratamiento para la HBP tienen prescrito un inhibidor de 5-alfa-reductasa. Llama la atención que dutasterida se utilice 9 veces más que finasterida a pesar de que es la alternativa menos eficiente (ver gráfico de importes) y de que los datos disponibles de eficacia y seguridad indican que no hay “favorito” en esta clase. Este uso “casi exclusivo” de dutasterida se debe a que se recurre mayoritariamente a la asociación a dosis fijas dutasterida/tamsulosina, en lugar de utilizar los componentes de las posibles combinaciones por separado (finasterida, tamsulosina).

importe

Además, hay que destacar que el 16% de los pacientes están tratados con  fitoterapia a pesar de la falta de evidencia que justifique su utilización.

Todo lo anterior nos lleva a la reflexión final de que en el tratamiento de la HBP podríamos hacerlo mejor, seleccionando los medicamentos en función de la evidencia disponible y buscando el uso más eficiente de los mismos.

Entrada elaborada por Carmen Pata Iglesias

Todos los gráficos muestran datos de consumo de medicamentos de la Comunidad Autónoma de las Islas Baleares. Dispensaciones realizadas con cargo a receta oficial del SNS. Fuente: GAIA-IB. Servicio de Salud de las Islas Baleares.

El tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la ciclogénesis explosiva

Nos hacemos hoy eco de la publicación de un Boletín Infac donde se pone de manifiesto un crecimiento exponencial del consumo de los medicamentos para el tratamiento del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) en el País Vasco, especialmente de metilfenidato, que puede apreciarse en el gráfico que se muestra a continuación. Este aumento, especialmente marcado a partir de 2005, también ha sido observado en otras Comunidades Autónomas, como Castilla y León, donde se ha visto que la prescripción de este tipo medicamentos se multiplicó por 18 en cinco años, según un trabajo publicado recientemente. Este hecho no se ha producido de forma aislada en España, sino que se observa este mismo patrón en otros países como Estados Unidos o Australia.

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Ante estos datos nos surge una pregunta: ¿Cuáles pueden ser las causas de este crecimiento tan espectacular?

En primer lugar, este aumento del consumo de medicamentos se relaciona con un aumento de los diagnósticos de TDAH. De este modo, un Informe Osteba publicado en 2010 ya mostraba una tendencia al alza en el número de casos diagnosticados en Euskadi, especialmente a partir de 2004. Existen varias circunstancias que complican el diagnóstico del TDAH y que podrían explicar esta situación: la existencia de criterios diagnósticos diferentes según el manual diagnóstico empleado: DSM-IV vs. ICD-10, el hecho de realizar en ocasiones diagnósticos rápidos y poco valorados y una creciente presión por parte de padres y educadores, puesta de manifiesto por un aumento progresivo de la demanda de consultas por este motivo. Todo lo anterior ha hecho que se hable abiertamente de una situación de sobrediagnóstico del TDAH.

Sin embargo, este aumento de los casos diagnosticados no parece suficiente por sí solo para explicar el marcado incremento en el consumo de estos medicamentos. En España únicamente dos medicamentos, atomoxetina y metilfenidato, tienen la indicación autorizada para el tratamiento como parte de un programa integral que incluye además medidas psicológicas, educacionales y sociales. Además, en las condiciones de autorización se especifica que el tratamiento farmacológico no está indicado en todos los pacientes con TDAH. Entonces, ¿en qué casos deberíamos recurrir al tratamiento farmacológico?

Si consultamos la Guía NICE del TDAH, vemos que recomienda reservar el tratamiento farmacológico para los casos más graves e incapacitantes. Así, en los niños a partir de seis años y jóvenes con TDAH, la terapia con medicamentos no sería el tratamiento de elección, sino que debería reservarse para aquellos que presenten síntomas graves o para aquellos casos moderados que rechacen o no hayan mostrado respuesta positiva al tratamiento psicológico. Pese a estas recomendaciones, ¿es posible que estos medicamentos se hayan convertido en la primera y única opción para tratar el TDAH en todos sus grados? Sus elevadas y crecientes cifras de prescripción hacen sospechar que sí.

Esta posible sobreutilización de medicamentos en pacientes con TDAH, en su mayoría, niños, cobra más importancia si analizamos el perfil de seguridad de estos medicamentos, entre los que se encuentran efectos adversos graves como alteraciones cardiovasculares y psiquiátricas (incluyendo ideación suicida), afectación del crecimiento y daño hepático, entre otros. Recordemos que tratar a un paciente cuando no existe una indicación clara para el tratamiento farmacológico supone someterle a un riesgo seguro a cambio de un beneficio, cuando menos, cuestionable.

En meteorología, se habla de ciclogénesis explosiva cuando coexisten de forma oportuna, sincronizada y a distancia, dos borrascas que interaccionan positivamente para producir entre ambas una amplificación explosiva. En el caso del TDAH, las dos borrascas serían el sobrediagnóstico y el sobretratamiento. ¿Y dónde estaría la “amplificación explosiva”? Para encontrarla basta con mirar la evolución de los datos de consumo de los medicamentos para el tratamiento de esta enfermedad.

Entrada escrita por Rafael Páez Valle

Eficacia y seguridad de los bisfosfonatos en la práctica clínica, ¿sabemos si previenen o causan fracturas? BIFAP nos da algunas pistas

mundo realDe todos es sabido que la eficacia y la seguridad observadas en los ensayos clínicos realizados con medicamentos no son iguales a las que podemos ver cuando, posteriormente, se emplean en la práctica clínica real. Por una parte, las condiciones ideales de los ensayos –sujetos seleccionados, alta adherencia al tratamiento, ausencia de comorbilidad– hacen que la efectividad fuera de la fase de investigación clínica sea generalmente inferior. En cuanto al perfil de seguridad, cuando el medicamento se utiliza en un mayor número de pacientes, con características diferentes a los que se incluyeron en los ensayos y durante un tiempo más largo, es posible que surjan reacciones adversas no detectadas previamente.

Por este motivo, es fundamental realizar estudios de farmacoepidemiología que aporten información adicional de los resultados del tratamiento farmacológico en la salud de los pacientes e información de las reacciones adversas –y de su frecuencia y gravedad– en condiciones reales. Para el conocimiento de los riesgos de los medicamentos, los datos obtenidos de estos estudios se consideran complementarios a los generados a través de los sistemas de farmacovigilancia.

Pocas veces son las empresas farmacéuticas las que promueven esta clase de investigación y ya sabemos que la realización de estudios con medicamentos al margen de la industria farmacéutica es una aventura llena de dificultades. No obstante, la realización de este tipo de estudios debería ser obligada para los sistemas sanitarios, los cuales, además de realizar una evaluación y selección de los medicamentos más adecuados para ser empleados en su ámbito de actuación, deberían invertir en recursos económicos y humanos que permitiesen disponer de información sobre el efecto real de los mismos en la población. Al fin y al cabo, se trata de saber si el dinero de todos que se gasta en sanidad –en el caso de los sistemas sanitarios públicos– revierte en una mejora real de la salud de la población.

Todos los días se registran millones de datos clínicos y de actividad asistencial en los múltiples y variados aplicativos de historia clínica electrónica de nuestro Sistema Nacional de Salud. Y en pocas ocasiones disponemos de información sobre lo que hacemos, cómo lo hacemos y sus resultados en la salud de los pacientes. Por suerte, en este páramo informativo hay alguna iniciativa que nos ofrece algo de luz, como el proyecto BIFAP. BIFAP está liderado por la AEMPS en colaboración con algunas comunidades autónomas y su objetivo es la creación y mantenimiento de una base de datos automatizada de ámbito nacional y base poblacional, con la que poder realizar estudios epidemiológicos, a partir de la información facilitada por los médicos de familia y pediatras de atención primaria del Sistema Nacional de Salud.

Nuestros compañeros de Navarra se propusieron saber más sobre la efectividad y seguridad de los bisfosfonatos en la población española. Para ello, realizaron dos estudios de casos y controles con mujeres incluidas en la base de datos BIFAP que habían sido tratadas con estos medicamentos entre los años 2005 y 2008. Los dos estudios han sido publicados en sendos artículos del BMJ open.

En el primero de ellos, investigaron la asociación entre el tratamiento con bisfosfonatos orales y la aparición de fracturas atípicas en mujeres de 65 o más años. Se incluyeron 44 casos de fractura de subtroncanter y diáfisis y 5 controles sin historia de fractura atípica o de cadera por cada caso. Las mujeres incluidas debían tener al menos un año de seguimiento previo en BIFAP y la media de edad resultante fue de 82 años. Se ajustó por comorbilidad y por el uso concomitante de otros medicamentos. En el análisis multivariante, se observó una asociación entre el empleo de bisfosfonatos y la aparición de fractura atípica con un OR= 4,30 (IC 95% entre 1,55 a 11,9). El riesgo de fractura atípica era mayor en los tratamientos largos, observándose un OR= 9, 46 (IC 95% entre 2,17 a 41,3) en aquellas mujeres que habían estado en tratamiento durante tres o más años.

Esta información no es nueva, ya que es coincidente con lo observado en otros estudios publicados y fue objeto de la emisión de alertas de seguridad por parte de las agencias reguladoras. No obstante, el estudio confirma que esta reacción adversa también se produce en una población femenina con bajo riesgo de fractura osteoporótica, como es la población mediterránea.

Pero los investigadores navarros no sólo se preguntaron si los bisfosfonatos eran capaces de causar fracturas atípicas, sino que, a la vista de la limitada eficacia de estos fármacos, se propusieron averiguar si verdaderamente reducían las fracturas de cadera –las fracturas osteoporóticas más limitantes y con peor pronóstico– en las mujeres que habían estado en tratamiento con estos medicamentos.

De este modo, en otro estudio investigaron la asociación entre el empleo de bisfosfonatos y el riesgo de fractura de cadera en mujeres de 65 o más años. Se incluyeron 2009 casos de fractura de cadera y 5 controles sin fractura por caso. Se ajustó por comorbilidad y por el uso concomitante de otros medicamentos. Sorprendentemente, no se encontraron diferencias en el riesgo de sufrir fractura de cadera entre las mujeres que habían sido tratadas con bisfosfonatos y las que no los habían recibido nunca, con un OR = 1,09 (IC 95%, entre 0,94 y 1,27). Cuando se analizaron los resultados en función de la duración del tratamiento se observó que hay una tendencia al incremento del riesgo de fractura de cadera cuando estos medicamentos se empleaban más de tres años.

Aún siendo conscientes de las limitaciones que tienen los estudios observacionales del tipo de los casos y controles y el pequeño tamaño de los que hemos comentado, nos asalta una duda: ¿es posible que en la práctica clínica habitual los bisfosfonatos no tengan ningún efecto en la prevención de las fracturas de cadera? Si esto fuera así, estaríamos exponiendo a millones de mujeres a unas posibles reacciones adversas nada desdeñables (trastornos gastrointestinales, necrosis mandibular y las ya mencionadas fracturas atípicas, entre otros) a cambio de ningún beneficio.

Algo así deben estar sospechando ya muchos prescriptores, porque el crecimiento del consumo de estos medicamentos se está estancando. Pero ojo, que los que se postulan como sucesores de los bisfosfonatos tienen una eficacia controvertida y comparten algunos de sus efectos indeseables. Igual lo que ocurre es que la solución a las fracturas por fragilidad no está en el tratamiento farmacológico, sino en otros abordajes al margen de los medicamentos.

Entrada elaborada por Cecilia Calvo Pita