El triple WHAMMY: una combinación de riesgo

Podemos traducir “whammy” como un golpe, mala pata o un revés. Cuando hablamos de “triple whammy”, nos referimos a tres golpes simultáneos que se producen a nivel renal debido al tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (iECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, incluidos los inhibidores de la COX2) , combinación que aumenta el riesgo de fracaso renal agudo (FRA).

triple whammyEn diversas situaciones, como el uso de diuréticos o deshidratación, en las que el volumen sanguíneo puede verse comprometido,  se ponen en marcha mecanismos compensatorios a nivel renal. Entre estos mecanismos compensatorios encontramos la activación del sistema renina-angiotensina o la síntesis de prostaglandinas. Por una parte, la producción de renina provoca la vasoconstricción de las arteriolas eferentes mediante la acción de la angiotensina II sobre los receptores AT1, mientras que la síntesis de prostaglandinas produce la vasodilatación de las arteriolas aferentes. Ambos mecanismos persiguen mantener la presión intraglomerular.

A nivel renal, los iECA y los ARA-II reducen la presión intraglomerular y aumentan la eliminación de sodio y agua, mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina en diferentes niveles. Inhiben la transformación de angiotensina I en angiotensina II y evitan la activación de los receptores AT1 por la angiotensina II, respectivamente.

El consumo crónico de altas dosis de AINEs se relaciona con un empeoramiento de la función renal y con un peor control de la presión arterial en pacientes hipertensos. Esta afectación renal por los AINEs se produce por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que conlleva una vasoconstricción de las arteriolas aferentes, provocando una disminución del filtrado glomerular.

Estos grupos de fármacos bloquean los mecanismos compensatorios renales y junto con los diuréticos producen cada uno un “whammy” a nivel del glomérulo. Se ha demostrado que la acción conjunta de los tres mecanismos aumenta el riesgo de FRA.

Hace ya más de 15 años que se publicaron los primeros casos de FRA en pacientes que estaban en tratamiento con alguno de estos grupos de medicamentos. Posteriormente se han publicado diferentes tipos de estudios que confirman esta asociación. En un estudio transversal en pacientes ingresados, se encontró una correlación entre la toma de al menos 2 medicamentos de estos grupos y un empeoramiento de la función renal. En el año 2013 se publicó un estudio de casos y controles en el que se observó que el consumo de la triple terapia aumentaba en un 30 % el riesgo relativo de FRA comparada con la doble terapia iECA/ARA-II + diurético (RR 1,31; IC 95% 1,12 a 1,53), siendo este aumento de riesgo aún mayor (82%) en los primeros 30 días tras el inicio del triple tratamiento (RR 1,82; IC 1,35-2,46). Un año más tarde se publicaron los resultados de un análisis de una base de datos francesa de farmacovigilancia, en el que se detectó que alrededor de un cuarto de las notificaciones en las que se incluían AINEs y fármacos antihipertensivos, se asociaron con efectos adversos graves, principalmente FRA. Más recientemente y en nuestro país, se ha realizado un estudio  observacional retrospectivo con diferentes etapas: una primera transversal para identificar FRA asociado a fármacos, una segunda de seguimiento de pacientes consumidores de iECA/ARA-II y/o diurético y/o AINE y aparición de FRA y una tercera para evaluar costes y mortalidad del FRA asociado al consumo de estos fármacos. En este estudio se detectaron 85 ingresos por FRA asociado al uso extrahospitalario de la triple combinación y se estimó una incidencia poblacional de 8,82 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 4,4 a 17,3) en pacientes con la triple terapia, que resultó similar a la incidencia asociada a la doble terapia con AINEs y diuréticos 8,99 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 3,16 a 25,3). De forma paralela, diferentes boletines han hecho referencia al “triple whammy”, desde INFAC a nivel nacional hasta Pharmacist’s Letter o SaferX a nivel internacional. Incluso otros autores han propuesto la existencia del “quadruple whammy”, haciendo referencia a la situación clínica del paciente como el cuarto golpe.

En una de las comunicaciones orales del XIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria celebrado en Mérida, compañeras del Departamento de la Plana, en Castellón, presentaron los resultados de un trabajo en el que, tras informar a los médicos de familia sobre el “triple whammy”, consiguieron una reducción del 40% de pacientes en tratamiento con la triple terapia, de 342 inicialmente a 205 tras la intervención.

La información a los profesionales sanitarios del riego de la combinación puede ayudar a reducir el número de pacientes en tratamiento con la triple terapia, ya que en ocasiones se mantienen prescripciones de forma crónica de manera innecesaria o bien el paciente consume AINEs sin prescripción médica. Se debería evitar el uso de esta asociación triple siempre que sea posible y de lo contrario, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles de creatinina y de potasio, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Por último, los pacientes que requieren tratamiento crónico concomitante con estos tres fármacos también deben ser educados e informados para evitar situaciones (principalmente deshidratación) que puedan desencadenar un FRA.

Entrada elaborada por Fernando do Pazo Oubiña y Raquel Rodríguez Rincón

Los autores son Farmacéuticos de Atención Primaria que trabajan actualmente en el Sector Ponent de Mallorca (Hospital Universitari Son Espases). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Interacciones entre medicamentos y alimentos: qué debemos tener en cuenta

Los medicamentos y los alimentos pueden influir entre sí tanto de forma positiva, favoreciendo su absorción o disminuyendo sus efectos adversos; como de forma negativa, impidiendo su absorción, disminuyendo su efectividad e incluso haciendo fracasar el tratamiento.

comida

Las interacciones entre medicamentos y alimentos (M-A) son múltiples, hay más de 300 descritas, pero sólo unas pocas son clínicamente relevantes. Por eso es muy importante que el paciente sepa qué medicamentos toma, para qué los toma y cómo debe tomarlos con relación a las comidas.

¿Qué pacientes tienen mayor riesgo de padecer este tipo de interacciones?

Los pacientes de edad avanzada (por los cambios fisiológicos propios de la edad: la absorción del fármaco es menor y su metabolismo y eliminación están alterados).

Los que padecen enfermedades crónicas, ya que consumen muchos fármacos.

Los niños, porque no han desarrollado sus sistemas de destoxificación en su totalidad. También embarazadas y lactantes.

¿Qué medicamentos son los con que con mayor frecuencia pueden ser objeto de estas interacciones?

  • Aquellos que tienen un estrecho margen terapéutico, es decir los que tienen una dosis terapéutica cercana a la dosis tóxica (como por ejemplo el litio, digoxina, fenitoína, anticoagulantes orales…).
  • Los que necesitan tener una concentración plasmática sostenida para poder hacer su efecto terapéutico, como los antibióticos.

¿Qué consecuencias pueden tener estas interacciones?

A nivel del medicamento, podemos encontrarnos con una disminución de su efecto o incluso con la aparición de algún efecto adverso.

A nivel nutricional, por su parte, podemos encontrarnos con un déficit de algún nutriente (como por ejemplo, la deficiencia de vitamina B12 asociada al consumo de IBPs). Aunque la proporción de reacciones adversas debidas a interacciones M-A no se conoce.

Algunas cifras a tener en cuenta

  • El administrar la azitromicina tras una comida copiosa puede hacer disminuir su biodisponibilidad en un 50 %.
  • La concentración sérica de la ciclosporina aumenta un 70 % cuando se administra junto con zumo de pomelo.
  • La administración simultánea de alendronato junto con café o zumo de naranja reduce su biodisponibilidad hasta en un 60 %.
  • Con la clozapina y olanzapina pude existir hasta un 50 % de diferencia en la dosis media necesaria para alcanzar la misma concentración en sangre entre fumadores y no fumadores.
  • Tomar clodronato sin alimentos hace que su absorción suba hasta un 90%.

¿Cuáles son los factores a  tener en cuenta?

Dentro del mismo grupo terapéutico las interacciones no son las mismas entre los diferentes fármacos; también influye el tipo de forma farmacéutica (liberación retard, velotabs, normal…). Influye el estado nutricional del paciente, si presenta patología renal o hepática, así como la gran variabilidad inter e intraindividual que puede existir.

Ejemplos de interacciones clínicamente relevantes

Una interacción se considera clínicamente relevante cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco se modifica de tal manera que es necesario ajustar su dosis, tratar los efectos secundarios o incluso cambiar el tratamiento.

  • Estatinas y ciclosporina con pomelo: el pomelo inhibe la isoenzima CYP3Y4 del tracto gastrointestinal, por lo que aumenta el efecto y la toxicidad de estos fármacos, pudiendo producir efectos secundarios graves.
  • Anticoagulantes con alimentos ricos en vitamina K: estos pacientes deben moderar la ingesta de alimentos ricos en vitamina K porque puede disminuir el efecto anticoagulante (espinacas, col, cerveza, cebolla y ajo en grandes cantidades, etc).
  • Tetraciclinas y quinolonas con leche y derivados lácteos: la absorción del antibiótico se reduce hasta en un 50 % por la formación de complejos insolubles.
  • IMAOS con alimentos ricos en tiramina: pueden causar graves efectos secundarios, habrá que evitar los alimentos ricos en tiramina (quesos curados, alimentos fermentados..).
  • Bifosfonatos con alimentos: se deben tomar alejados de la comida porque así se favorece su absorción, y hay que tener en cuenta que la cafeína puede disminuir hasta en un 60% su absorción.
  • La soja interacciona con el tamoxifeno ya que contiene fitoestrógenos que actúan como antagonistas inhibidores de los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C9.

¿Cuáles son las pautas generales a seguir?

La recomendación general es tomar la medicación siempre a la misma hora y de la misma forma todos los días.

De forma general debe evitarse el consumo de medicamentos con bebidas alcohólicas, con leche o derivados (si no se indica lo contrario), te o café, suplementos con fibra o zumo de pomelo. En el caso de producirse un cambio radical de dieta (vegetariano estricto…) se deberá tener en cuenta.

La medicación se puede tomar “con las comidas” que es durante o inmediatamente después de ingerir alimentos. Esto ayuda a disminuir las molestias digestivas que pueda provocar el fármaco.

O  “fuera de las comidas o en ayunas”, lo cual indica que hay que tomarlo con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas, con una vaso de agua. Para evitar así posibles interferencias con los alimentos.

Fármacos que se recomiendan tomar en ayunas

  • Bifosfonatos, ciprofloxacino, ampicilina, cloxacilina, didanosina e indinavir.
  • Azitromicina, captoprilo, isoniazida y penicilina.

Fármacos que se recomiendan tomar con alimentos

  • Griseofulvina, atovacuona, diazepam, fenitoína, anticonceptivos.
  • Claritromicina, digoxina, carbamazepina e itraconazol.

¿Qué pasa si tomo mi medicación junto con alcohol o café?

El alcohol puede alterar los efectos de algunos fármacos, como del acenocumarol, la insulina y metformina, analgésicos…

La cafeína puede aumentar la absorción y biodisponibilidad del paracetamol, AAS y ergotamina.

¿Cuáles son las medidas de prevención que debemos tener en cuenta?

  • Cuando al paciente se le instaure una nueva medicación habrá que tener en cuenta toda la información reflejada en su historia clínica (fármacos que tome con o sin receta, automedicación, suplementos alimenticios, plantas medicinales, vitaminas, hábitos dietéticos, consumo de alcohol, tabaco…).
  • Valorar la necesidad de dar suplementos a que pacientes que tomen medicación crónica que causa déficit de vitaminas, como por ejemplo los que toman inhibidores de la bomba de protones.
  • Hay que tener especial cuidado en ancianos, embarazadas, pacientes de bajo peso corporal y con alteraciones renales.
  • Habrá que llevar una vigilancia especial en pacientes que toman medicamentos con estrecho margen terapéutico.
  • Para disminuir el riesgo de interacción medicamento-alimento, revisar la necesidad del tratamiento (desprescripcion).
  • Informar al paciente de las interacciones clínicamente relevantes medicación-alimento (sustituye a evitar asociaciones contraindicadas)

Entrada elaborada por Raquel Prieto Sánchez.

La autora trabaja actualmente como farmacéutica de Atención Primaria en la Gerencia de AP de Cantabria. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Valoración del riesgo/beneficio en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. A propósito de una interacción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia más frecuente y representa hasta el 70% de los casos de demencia. Aunque actualmente no se conoce ningún tratamiento capaz de curar o prevenir la enfermedad, están comercializados en España para su tratamiento sintomático: a) Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE): donepezilo, rivastigmina y galantamina; autorizados para la EA leve o moderada; b) Antagonista no competitivo de los receptores de N-metil D-Aspartato: memantina; autorizado para la EA moderada y grave.

anciano demenciaCon el fin de tratar comorbilidades asociadas a los IACE, es frecuente la prescripción de fármacos con efectos anticolinérgicos en pacientes con EA. Su uso contrarresta la modesta eficacia de los IACE, dado que ejercen su efecto farmacológico por un mecanismo de acción opuesto y favorecen la aparición de toxicidad anticolinérgica, que se asocia con múltiples efectos adversos sobre el sistema nervioso, tanto periféricos (sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria o visión borrosa, entre otros) como centrales (delirium y deterioro cognitivo). La intensidad de los efectos adversos aumenta cuanto mayor es la edad del paciente, su carga anticolinérgica acumulada por el conjunto de medicamentos y peor es su función cognitiva basal. Por estos motivos, los anticolinérgicos se consideran fármacos inapropiados en pacientes de edad avanzada y con demencia.

Teniendo en cuenta lo desaconsejado de esta combinación de medicamentos, el servicio de farmacia de Atención Primaria realizó una intervención en el área sanitaria para conocer la prevalencia de prescripción concomitante de IACE y anticolinérgicos en un Área de Salud, identificar los pacientes afectados por la interacción descrita e informar a los médicos responsables para valorar la idoneidad de los tratamientos y mejorar su eficacia y seguridad.

Para ello, se seleccionaron todos los pacientes en tratamiento con IACE y algún fármaco anticolinérgico en el primer trimestre de 2015. Para la identificación de anticolinérgicos, se utilizó como referencia la revisión de Durán et al., asignando una puntuación a cada fármaco en función de su potencia anticolinérgica. Los datos de fármacos dispensados, edad y sexo de los pacientes, fueron obtenidos del Sistema de Información de Consumo Farmacéutico Concylia, que contiene información sobre especialidades farmacéuticas dispensadas con receta del SNS por las oficinas de farmacia de Castilla y León.

Se proporcionó a cada médico una nota informativa sobre la interacción, la relación de pacientes afectados y recomendaciones para optimizar la farmacoterapia en la EA:

  • Antes de iniciar tratamiento para la EA, revisar el plan terapéutico con el fin de minimizar o retirar, si es posible, fármacos con efectos anticolinérgicos.
  • En caso de que sea necesario iniciar tratamiento con antipsicóticos, son de elección risperidona o haloperidol, durante el menor tiempo posible.
  • Hacer un seguimiento regular del paciente y valorar la retirada del IACE o memantina si se detecta falta de eficacia o en caso de que ésta sea incierta.

Bajo estos criterios se incluyeron 486 pacientes, lo que supone un 59,0% sobre el total de pacientes con EA del Área. El 66,0% eran mujeres, 86,8% mayores de 75 años y tenían prescritos una media de 9,2 fármacos/paciente. El número medio de fármacos anticolinérgicos por paciente fue 1,6; el 38,3% de ellos tenían prescritos varios fármacos anticolinérgicos y el 23,9% algún fármaco de alta potencia anticolinérgica. En cuanto a la carga anticolinérgica acumulada por paciente, 442 (90,9%) obtuvieron una puntuación entre 1 y 3 y 44 (9,1%) obtuvieron una puntuación entre 4 y 6; estos últimos, con un promedio de 80,3 años y 3,5 fármacos anticolinérgicos/paciente.

En la población mayor de 65 años, se encontró una asociación estadísticamente significativa entre tomar IACE y tomar anticolinérgicos de forma concomitante (p<0,001). Es más probable tomar anticolinérgicos entre quienes toman IACE que entre los que no toman IACE (OR = 3,9; IC = [3,4-4,6]). Los grupos terapéuticos más frecuentemente implicados en la interacción con los IACE fueron antidepresivos (37,0%) y antipsicóticos (31,9%).

A la vista de los resultados obtenidos se puede concluir que la prevalencia de la interacción entre IACE y anticolinérgicos es relevante (más de la mitad de los pacientes con EA), considerando que además afecta a población vulnerable. Proporcionar a los médicos información en base a la evidencia disponible sobre la interacción, los fármacos implicados y su potencia anticolinérgica, podría ser una herramienta de ayuda a la toma de decisiones clínicas, que permitiría mejorar la seguridad y los resultados en salud de los pacientes.

Entrada elaborada por María Jesús Hernández Arroyo y Alfonso Díaz Madero

Los autores trabajan actualmente en el Servicio de Farmacia de la Gerencia de Atención Primaria de Zamora. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Información de medicamentos con denominación de origen: STOP interacciones

Afirma el manual no escrito que, como proveedor de información, el Farmacéutico de Atención Primaria (FAP) debiera parecerse al buen carnicero, aquel que no sólo te proporciona un kilo de carne sino que conoce al dedillo la vida y milagros de su ternera. Traslademos esta intuición a un tema concreto.

ternera farmacia

Si lleváramos a cabo una encuesta, probablemente la mayoría de profesionales sanitarios consideraría a la interacción del clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) como una controversia antigua y, en términos periodísticos, de “perfil bajo”, que en 2010 se reveló como “trending topic” al tiempo que hoy languidece por la ausencia de novedades significativas. Sin embargo la experiencia enseña que también puede hallarse oro en aquello que no luce cuando profundizamos lo suficiente. En foros previos (American Journal of Gastroenterology, revista FAP, XII Jornadas de Farmacovigilancia) hemos ido relatando tanto las vicisitudes para obtener la información relacionada con este caso como las debilidades de su juicio técnico. La presente entrada pretende apuntar con brevedad tres planteamientos a un nivel más general que se derivan de esta cuestión.

  • En primer lugar, las instituciones públicas responsables de la comercialización de fármacos tienen un inexcusable reto en la forma con que se trasladan al paciente y al profesional sanitario los aspectos de seguridad. Lo que esperamos de una alerta se podría resumir en información relevante, veraz, completa, puntual, actualizada y acompañada de la bibliografía científica pertinente. Teniendo en cuenta que la interacción entre el clopidogrel y los IBP puede hoy defenderse sólo a nivel farmacocinético y sin discriminar positivamente a lansoprazol / pantoprazol ¿Cómo valorar entonces el hecho de que permanezca vigente e inalterado el posicionamiento de la EMA sobre esta interacción? Si comparamos esta política de comunicación con la empleada recientemente para “tranquilizar” en relación a los indicios de pancreatitis y cáncer de páncreas vinculados a los antidiabéticos GLP-1 y los inhibidores DPP-4, el contraste es notorio. Por lo tanto no equivoquemos la diana. Pongamos el foco, con un extra de prudencia si cabe, en aquellos medicamentos nuevos que ganan rápidamente cuota de mercado y exponen a reacciones adversas desconocidas a un creciente número de pacientes, a la vez que reevaluamos la pertinencia de señales poco útiles cuando no inconvenientes.

  • En segundo lugar, el análisis de la documentación proporcionada por la EMA concerniente a la interacción que nos ocupa clarifica el procedimiento interno que la agencia reguladora utiliza previamente a la emisión de su posicionamiento, lo cual no deja de ser un aspecto tan relevante como quizá poco conocido por los profesionales sanitarios. Este procedimiento ha pivotado esquemáticamente en la presentación de informes por parte de un laboratorio comercializador de clopidogrel, para ser posteriormente discutidos en el seno de la EMA que es quien obviamente concluye con su resolución. Lo cierto es que tanto la alerta como la ficha técnica de clopidogrel han terminado recogiendo aspectos sugeridos por el fabricante, favorables a pantoprazol y lansoprazol, que a la luz de las pruebas resultan problemáticos. Por ello, sin renunciar a la toma en consideración de información externa, la reflexión que deseaba plantear tiene que ver con el refuerzo de la evaluación directa de los datos por parte de la autoridad sanitaria. Porque pese a que a priori pueda ser contemplada como poco eficiente, la garantía de independencia que aporta no es una cuestión menor.

  • Finalmente será bueno enmarcar las dificultades experimentadas para acceder a información clínica sobre esta interacción, con el momento decisivo que vivimos a nivel europeo en materia de transparencia. Iniciativas de repercusión internacional como AllTrials buscan y merecen nuestro apoyo explícito para conseguir el registro y la difusión íntegra de todos los ensayos clínicos. Mientras tanto, en Europa se viene cocinando lo que en breve será la nueva normativa de ensayos clínicos. La comisión de Salud Pública (ENVI) del Parlamento Europeo acaba de emitir un informe apoyando la idea de que los datos contenidos en los informes de ensayos clínicos (Clinical Study Reports) no deben ser considerados confidenciales por razones comerciales después de autorizada su puesta en el mercado (Enmienda 30). Este enfoque, que aún debe ser ratificado por el plenario del Parlamento y el Consejo Europeo, se alinea con la opinión de diversas organizaciones implicadas en este objetivo y con la buena disposición de la EMA a dar pasos concretos en este sentido. Sin embargo no todo es unanimidad. Distintos actores ya han mostrado sus reticencias en forma de apelaciones al Tribunal de Justicia Europeo y se toman posiciones ante la próxima negociación UE – EEUU sobre un acuerdo de libre comercio con potenciales consecuencias en este debate.

La calidad de la información, como la de la alimentación, exige los controles más rigurosos y una trazabilidad completa. Otras vías conducen al riesgo de contaminación, para lo cual ni siquiera un potente IBP será capaz de librar a nuestros profesionales sanitarios/ pacientes de una buena indigestión.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández