Compartimos pacientes, fármacos y responsabilidades, ¡trabajemos juntos!

En el sistema sanitario actual, el resultado de la atención al paciente es la suma del trabajo de muchos profesionales. Conseguir que este resultado sea óptimo, exige que estos profesionales intercambien información y cada uno aporte su experiencia y conocimiento , es decir, hace necesaria la COLABORACIÓN.

trabajo en equipo

La receta (electrónica o en cualquiera de sus formas) no es más que otra herramienta del sistema para proveer al paciente de un resultado: la obtención de sus fármacos en la dosis, pauta y momento adecuado. Su importancia en la seguridad del paciente nos obliga a colaborar entre todos los profesionales (médicos, farmacéuticos de atención primaria (FAP), farmacéuticos comunitarios…) para que el resultado sea el deseado. Esta colaboración tomará la forma que mejor se adapte al funcionamiento de los agentes implicados, y debe dar respuesta a las necesidades que se detecten.

Por ejemplo, tras la introducción de la receta electrónica en el área de Valladolid Este, se identificaron una serie de problemas debidos a la falta de comunicación directa entre los médicos de familia y los farmacéuticos comunitarios, fundamentalmente en los centros urbanos. Este hecho comprometía la eficacia en las dispensaciones y la seguridad de los pacientes y generaba malentendidos entre profesionales al tener al paciente como transmisor de la información. Para solucionar estos problemas se inició una experiencia piloto coordinada por los FAP, a fin de establecer un circuito de comunicación eficaz.

El SFAP y el COF de Valladolid, diseñaron un sistema para la resolución de incidencias que no permitían la dispensación, pero que tampoco requerían una consulta presencial con el médico de familia.

Screen Shot 04-03-18 at 11.41 PM

Se seleccionaron dos centros piloto y se acordó el sistema de envío de acuerdo con las indicaciones de los médicos de los equipos. Tras comprobar el adecuado funcionamiento del sistema se extendió progresivamente a otras zonas básicas de la provincia. Le experiencia piloto fue valorada de forma altamente positiva tanto por los médicos de familia, como por los farmacéuticos comunitarios y por los pacientes. El promedio de incidencias enviadas fue de 21,44 cada mes por farmacia.

Las incidencias se distribuyeron de la siguiente manera: cierre de ventana de dispensación: 92%, posologías erróneas: 7%, otros: 1%.

Los problemas no resueltos son excepcionales, se evitan desplazamientos innecesarios de los pacientes a los centros de salud y se reduce el tiempo dedicado por el médico a la resolución de este tipo de incidencias.

Otro ejemplo, es la colaboración entre el SFAP de la Gerencia de Atención Primaria de Burgos y el Centro de Información de Medicamentos (CIM) del COF de esta provincia para resolver errores de dispensación que se producen en la oficina de farmacia (OF). Cuando la OF detecta que ha dispensado una dosis, fármaco, forma farmacéutica o vía de administración distinta de la prescrita se lo comunica al CIM del COF. El CIM valora si el error puede suponer un problema de seguridad para el paciente y si es así, lo comunica al SFAP. El FAP, tras valorar el tratamiento registrado en su historia farmacoterapéutica, se pone en contacto con el paciente para advertirle del error. Mediante una entrevista clínica telefónica valora si conoce su medicación, si ha iniciado tratamiento con el fármaco erróneo y las posibles consecuencias clínicas derivadas del mismo. También le da información para que acuda a la OF a recoger el fármaco correcto. El circuito se cierra informando al CIM de la localización del paciente y la resolución del error. Si el paciente ha tomado el fármaco erróneo y este hecho puede suponer un problema para el paciente, el FAP se pone en contacto con el médico de familia o pediatra para informarle de lo sucedido.

Este circuito se estableció en el año 2012 y hasta julio de 2017 se han registrado 125 notificaciones. Por grupos de edad, 4 (3,2%) fueron en lactantes (0-24 meses), 8 (6,4%) en niños (2 a 13 años), 87 (69,6%) en adultos (14 a 74 años) y 26 (20,8%) ancianos (>75 años).

El error más frecuente fue dispensación de dosis incorrecta por exceso: 67 (53,6%), seguido de dosis incorrecta por defecto: 31 (24,8%), medicamento incorrecto: 19 (15,2%), error en forma farmacéutica: 6 (4,8%) y error en vía de administración: 2 (1,6%).

No se pudo localizar a 7 pacientes. De los 118 localizados, 14 habían iniciado el tratamiento erróneo.

Se valoró la severidad del error según la National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention: 105 fueron tipo C (llegaron al paciente sin lesión), 10 tipo D (llegaron al paciente sin lesión, pero precisó monitorización por su médico) y 3 tipo E (llegaron al paciente con lesión temporal y precisó  intervención de su médico).

Todas las personas nos equivocamos, de eso no cabe duda. Experiencias como éstas ponen de manifiesto que sea quien sea el que se equivoca, el fin último es solventar el error lo antes posible y poner en marcha las medidas para evitar que se vuelvan a producir.

La seguridad en el uso de los medicamentos es un aspecto fundamental de la asistencia sanitaria, y más aún, si tenemos en cuenta que la prescripción de un medicamento es la estrategia terapéutica más utilizada actualmente por los servicios sanitarios. El FAP debe involucrarse por lo tanto en la prevención, diagnóstico y en el tratamiento de los errores de medicación.

Estos circuitos se presentaron en el X Congreso Nacional de Atención Farmacéutica, bajo el lema “Del servicio profesional a la continuidad asistencial”. Ambas comunicaciones resultaron premiadas a mejor comunicación de Castilla y León y premio del jurado popular respectivamente, lo que demuestra que además de eficaz para el paciente, ¡gusta a los profesionales!

Entrada elaborada por las farmacéuticas de Atención Primaria:  Sara Barbadillo Villanueva, M. Carmen Marquina Verde, Ana Prado Prieto y Ana María Ruiz San Pedro.

 

Ana Prado Prieto Y Ana María Ruiz San Pedro trabajan actualmente en el Servicio de Farmacia de Atención Primaria de la Gerencia de Valladolid Este y Sara Barbadillo Villanueva y M. Carmen Marquina Verde en la Gerencia de Burgos. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Trimetazidina: “¡tiene un mensaje nuevo!”

Es de sobra conocido el tiempo que transcurre desde que la evidencia científica demuestra problemas de eficacia y/o seguridad de los medicamentos hasta que se consigue trasladar este conocimiento a la práctica clínica diaria. De acuerdo con la bibliografía científica, las intervenciones más efectivas para trasladar los resultados de los estudios a la práctica asistencial son aquellas basadas en estrategias educativas combinadas, con buen material de apoyo y feedback, individualizadas y repetitivas en el tiempo. Estas intervenciones educativas, junto con otras estrategias como el uso de software o la incorporación de farmacéuticos al equipo de salud han demostrado mejorar la calidad de la prescripción.

comunicacionEn nuestro Servicio de Farmacia trabajamos conjuntamente con los médicos de familia en diferentes actividades educativas y de intervención. Entre ellas, y de forma consensuada con los médicos, las alertas de seguridad de medicamentos son informadas a través del correo electrónico corporativo. Sin embargo, la principal herramienta que el médico utiliza en su día a día es la historia clínica informatizada, que en el SERMAS incluye un apartado de mensajería interna con formato similar al correo electrónico que permite enviar mensajes de texto a cualquier profesional de los centros de salud.

¿Podría ser esta mensajería una forma de comunicación más directa y efectiva que el correo electrónico?

Con el fin de poder confirmar esta hipótesis, y aprovechando la publicación de un recordatorio de una alerta de seguridad de la trimetazidina, nos planteamos la realización de un estudio cuyos resultados fueron presentados en el XXII Congreso Nacional de la SEFAP.

La trimetazidina está comercializada en España desde el año 1985, en un principio con indicación en angina de pecho, vértigo y tinnitus. Con la experiencia de uso fueron apareciendo evidencias de diferentes reacciones adversas (síntomas neurológicos como parkinsonismo, síndrome de piernas inquietas, temblor o inestabilidad en la marcha) que motivaron la revisión del balance beneficio/riesgo por parte del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Tras esta evaluación se restringió la indicación de la trimetazidina a la angina de pecho como tratamiento sintomático coadyuvante de segunda línea, dado que en el resto de indicaciones se observó un balance beneficio riesgo desfavorable. No obstante, varios estudios de utilización pusieron de manifiesto que, aunque con menor uso en los últimos años, continuaba prescribiéndose en indicaciones no autorizadas, por lo que en 2016 la AEMPS publicó una nota informativa recordando su única indicación autorizada.

Entre septiembre y diciembre de 2016 llevamos a cabo un estudio controlado aleatorizado multicéntrico, cuyos objetivos eran comparar dos estrategias de comunicación en la retirada de trimetazidina en indicaciones no autorizadas y analizar la prescripción de trimetazidina en dichas indicaciones. La desprescripción de trimetazidina se midió a través de dos variables: porcentaje de desprescripción a los 2 meses y tiempo medio transcurrido desde la comunicación hasta la desprescripción.

Se incluyeron en el estudio médicos de familia pertenecientes a 30 centros de salud que tenían en sus cupos pacientes en tratamiento con trimetazidina en indicaciones distintas a angina de pecho. Para ello se requirió, por un lado, localizar los tratamientos activos de trimetazidina a través de las recetas facturadas y por otro, una confirmación de la indicación de uso accediendo a la historia clínica. Los médicos se aleatorizaron en dos grupos:

  • Grupo control: procedimiento habitual. Envío de la alerta mediante correo electrónico corporativo al responsable de farmacia de cada centro de salud. En dicho correo se informaba de la alerta y del modo de identificar a los pacientes afectados. Posteriormente se realizó un recordatorio siguiendo el mismo procedimiento.
  • Grupo intervención: añadido al procedimiento habitual, se enviaron correos personales a los médicos utilizando la mensajería interna de la historia clínica, informando de la alerta y de los pacientes de su cupo afectados por la misma.

Antes de la intervención se identificaron 129 médicos con prescripciones de trimetazidina fuera de indicación (31,2% del total de médicos del área). Las principales indicaciones off-label identificadas fueron vértigo (26,6%) y alteraciones de la visión (12,1%). En 12 pacientes se encontraron prescripciones contraindicadas: 4 por temblor, 4 por insuficiencia renal grave, 3 por enfermedad de Parkinson y una por diagnóstico de piernas inquietas.

Dos meses después de las intervenciones se realizó un análisis de la retirada de tratamientos. La desprescripción fue mayor y más rápida en el grupo intervención frente al grupo control. Los médicos que retiraron al menos una prescripción fueron 34 (52,3%) en el grupo intervención frente a 17 (26,6%) en el grupo control (p=0.003). El tiempo medio transcurrido desde la comunicación hasta la desprescripción fue de 6,3 vs. 36,5 días en los grupos intervención y control respectivamente (p<0,001).

Con estos datos podemos concluir que la comunicación a través de la mensajería interna de la historia clínica es más efectiva que el procedimiento habitual, con la ventaja de ser una intervención individualizada. Se consigue una mayor desprescripción de trimetazidina y en menor tiempo, aumentando la seguridad del paciente. Ante cambios en la información disponible sobre la seguridad o eficacia de los medicamentos, este tipo de estrategias podrían ser de utilidad y facilitar la implementación de las medidas necesarias en cada caso.

 

Entrada elaborada por Ana Villimar, Ana Gangoso y Rafael Aguilella. Farmacéuticos de Atención Primaria de la Dirección Asistencial Oeste del SERMAS.

Los autores trabaja actualmente en el Servicio de Farmacia de Atención Primaria de la Dirección Asistencial Oeste del SERMAS. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Desarrollo de una nueva herramienta para la deprescripción: los Criterios LESS-CHRON

El tema de la deprescripción ha sido tratado en varias ocasiones en este Blog; en concreto, hemos tratado las principales barreras que afectan a este proceso, entre ellas, algunas como la dificultad que presenta, en la práctica clínica real, interrumpir a un paciente un medicamento con el que lleva meses o años en tratamiento.

Dentro de esas barreras relacionadas con el prescriptor, está la falta de confianza a la hora de retirar un medicamento bien por la incertidumbre sobre sus consecuencias o bien por tratarse de tratamientos instaurados por otro profesional, de ahí que la existencia de guías o herramientas de deprescripción basadas en la evidencia podría ayudar a superar esta barrera.

superar barreras

Recientemente, un grupo de autores españoles ha validado y publicado unos criterios aplicables a la población mayor con multimorbilidad: los criterios LESS-CHRON (List of Evidence-baSed depreScribing for CHRONic patients) y que pasamos a detallar:

 

¿Cuál era el objetivo de este trabajo?

Según sus autores, identificar y seleccionar una lista de medicamentos y situaciones clínicas concretas que, en caso de coincidir, generaban una oportunidad para la deprescripción y a partir de ella, elaborar una herramienta útil para la práctica clínica.

Así, se trataba de identificar situaciones clínicas en las cuales una prescripción originalmente apropiada pasaba a ser inapropiada y además, proporcionar indicaciones concretas sobre la monitorización del paciente tras la retirada (qué controlar y durante cuánto tiempo), aspectos ambos que diferencian a estos criterios de otros ampliamente conocidos como los de Beers y los STOPP/START (éstos últimos han sido recientemente actualizados para pacientes ancianos y con una esperanza de vida reducida y publicados como STOPPFrail, aunque siguen sin proporcionar pautas para su monitorización tras la retirada).

¿A qué pacientes van dirigidos?

Los autores se refieren en el trabajo al concepto de paciente pluripatológico, entendiéndolo como aquel paciente que presenta dos o más patologías crónicas, complejas y potencialmente invalidantes. Como características comunes de estos pacientes se citan un mal pronóstico a medio plazo, un alto grado de fragilidad y dependencia, ingresos hospitalarios frecuentes, polimedicación y riesgo elevado de sufrir reacciones adversas a medicamentos (RAM).

¿Qué metodología emplearon?

El estudio se realizó siguiendo una metodología Delphi, combinando una recopilación y selección de la evidencia científica (51 artículos) con la opinión de un panel de 11 expertos (4 farmacéuticos hospitalarios, 3 internistas, 3 médicos de familia y 1 farmacéutico de atención primaria).

¿Cuál fue el resultado?

Se seleccionaron los 27 criterios que se detallan a continuación:

Medicamento Indicación original Condiciones para deprescripción Monitorizar Seguimiento
Digestivo y metabolismo
ADOs (excepto metformina) DM2 Edad ≥80 años

Diabetes de >10 años de evolución en tratamiento con insulina

HbA1c < 8,5% 3 meses
Acarbosa DM2 Tratamiento no en monoterapia HbA1c < 8,5% 3 meses
Metformina DM2 IMC bajo.

Tratamiento con insulina

Cambios en el peso 3 meses
Suplementos de calcio/vit D Profilaxis de fracturas Paciente incapaz de andar e Índice de Barthel <60 Nueva fractura No
Sangre
Anticoagulantes orales Fibrilación auricular Pfeiffer ≥8

PROFUND ≥11

Riesgo alto de caídas

No No
AAS Prevención primaria La edad como único factor de riesgo SCA No
Clopidogrel + AAS Prevención de recurrencias del SCA Más de 1 año con doble antiagregación: retire uno de ellos SCA 3 meses
Cardiovascular
Antihipertensivos Hipertensión arterial Pacientes >80 años con presión sistótica <160 mmHg y más de un antihipertensivo:retire uno que no sea de primera línea Presión arterial 3 meses
Estatinas Prevención primaria Edad ≥80 años Eventos cardiovasculares No
Prevención secundaria Pfeiffer ≥8 Niveles de HDL y LDL No
Nimodipino Profilaxis del deterioro neurológico Tratamiento a largo plazo (≥1 año) Deterioro cognitivo 3 meses
Genitourinario
Anticolinérgicos Incontinencia urinaria Uso de absorbentes.

Empeoramiento de la demencia en pacientes en tratamiento con anticolinesterá-sicos

Incontinencia 1 mes
Bloquenates alfa-adrenérgicos HBP Paciente asintomático o cuyos síntomas no afectan a su calidad de vida Síntomas de la HBP 2 meses
Alopurinol Prevención secundaria >5 años sin ataques de gota Ataque de gota No
Musculoesquelético
Bifosfonatos Prevención primaria ≥5 años de tratamiento Nueva fractura 1 año
Prevención secundaria Paciente incapaz de andar Nueva fractura 6 meses
Sistema nervioso
Haloperidol

Risperidona

Quetiapina

Delirio durante la hospitalización Ausencia de alteraciones del comportamiento en el mes anterior Cambios en el comportamiento.

Agitación

1 mes
Benzodiazepinas Ansiedad Ausencia de episodios ansiosos en el mes anterior Ansiedad 1 mes
Benzodiazepinas y fármacos Z Insomnio Ausencia de insomnio en el mes anterior Sueño 1 mes
Antidepresivos Depresión reactiva Vuelta al estado de ánimo basal tras ≥6 meses de tratamiento Recurrencia de los síntomas depresivos 2 meses
Alteraciones del comportamiento en Alzheimer Alzheimer avanzado GDS >6 Alteraciones del comportamiento.

Agitación

2 meses
Anticolinesterásicos Alzheimer En combinación con memantina: retire uno de los dos.

Alzheimer avanzado GDS >6 o no respuesta al tratamiento en el año anterior

Alteraciones del comportamiento.

Agitación

2 meses
Citicolina Demencia vascular Pfeiffer >8 Capacidades cognitivas y funcionales 3 meses
Respiratorio
Mucolíticos y expectorantes Enfermedad broncopulmonar Estabilidad de la patología de base Mucosidad.

Capacidad respiratoria

1 mes

Comentario:

Nos encontramos aquí con una herramienta que debemos contemplar no como una lista de criterios de obligado cumplimiento, sino como un punto de partida para abordar, en nuestros entornos clínicos, el complicado proceso de la deprescripción.

Por una parte, presenta como indudables fortalezas el haber sido diseñada en España, por lo que responde a nuestra realidad asistencial, y por un equipo multidisciplinar (médicos y farmacéuticos) e interniveles (primaria y especializada). Entre sus limitaciones, no podemos dejar de mencionar el reducido número de expertos del panel, la ausencia de profesionales de enfermería entre los mismos y que alguno de los criterios seleccionados en la lista definitiva carecen de una evidencia sólida que los respalde.

Posiblemente, ni están todos los que son ni son todos los que están, pero nos parece un paso más en la dirección correcta. Sólo con el respaldo de la evidencia, el compromiso de los profesionales y el acuerdo del paciente, podremos avanzar.

 

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle. Farmacéutico de Atención Primaria.

El autor trabaja actualmente en el Servicio de Farmacia del Distrito Sanitario Costa del Sol (Málaga). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

El triple WHAMMY: una combinación de riesgo

Podemos traducir “whammy” como un golpe, mala pata o un revés. Cuando hablamos de “triple whammy”, nos referimos a tres golpes simultáneos que se producen a nivel renal debido al tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (iECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, incluidos los inhibidores de la COX2) , combinación que aumenta el riesgo de fracaso renal agudo (FRA).

triple whammyEn diversas situaciones, como el uso de diuréticos o deshidratación, en las que el volumen sanguíneo puede verse comprometido,  se ponen en marcha mecanismos compensatorios a nivel renal. Entre estos mecanismos compensatorios encontramos la activación del sistema renina-angiotensina o la síntesis de prostaglandinas. Por una parte, la producción de renina provoca la vasoconstricción de las arteriolas eferentes mediante la acción de la angiotensina II sobre los receptores AT1, mientras que la síntesis de prostaglandinas produce la vasodilatación de las arteriolas aferentes. Ambos mecanismos persiguen mantener la presión intraglomerular.

A nivel renal, los iECA y los ARA-II reducen la presión intraglomerular y aumentan la eliminación de sodio y agua, mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina en diferentes niveles. Inhiben la transformación de angiotensina I en angiotensina II y evitan la activación de los receptores AT1 por la angiotensina II, respectivamente.

El consumo crónico de altas dosis de AINEs se relaciona con un empeoramiento de la función renal y con un peor control de la presión arterial en pacientes hipertensos. Esta afectación renal por los AINEs se produce por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que conlleva una vasoconstricción de las arteriolas aferentes, provocando una disminución del filtrado glomerular.

Estos grupos de fármacos bloquean los mecanismos compensatorios renales y junto con los diuréticos producen cada uno un “whammy” a nivel del glomérulo. Se ha demostrado que la acción conjunta de los tres mecanismos aumenta el riesgo de FRA.

Hace ya más de 15 años que se publicaron los primeros casos de FRA en pacientes que estaban en tratamiento con alguno de estos grupos de medicamentos. Posteriormente se han publicado diferentes tipos de estudios que confirman esta asociación. En un estudio transversal en pacientes ingresados, se encontró una correlación entre la toma de al menos 2 medicamentos de estos grupos y un empeoramiento de la función renal. En el año 2013 se publicó un estudio de casos y controles en el que se observó que el consumo de la triple terapia aumentaba en un 30 % el riesgo relativo de FRA comparada con la doble terapia iECA/ARA-II + diurético (RR 1,31; IC 95% 1,12 a 1,53), siendo este aumento de riesgo aún mayor (82%) en los primeros 30 días tras el inicio del triple tratamiento (RR 1,82; IC 1,35-2,46). Un año más tarde se publicaron los resultados de un análisis de una base de datos francesa de farmacovigilancia, en el que se detectó que alrededor de un cuarto de las notificaciones en las que se incluían AINEs y fármacos antihipertensivos, se asociaron con efectos adversos graves, principalmente FRA. Más recientemente y en nuestro país, se ha realizado un estudio  observacional retrospectivo con diferentes etapas: una primera transversal para identificar FRA asociado a fármacos, una segunda de seguimiento de pacientes consumidores de iECA/ARA-II y/o diurético y/o AINE y aparición de FRA y una tercera para evaluar costes y mortalidad del FRA asociado al consumo de estos fármacos. En este estudio se detectaron 85 ingresos por FRA asociado al uso extrahospitalario de la triple combinación y se estimó una incidencia poblacional de 8,82 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 4,4 a 17,3) en pacientes con la triple terapia, que resultó similar a la incidencia asociada a la doble terapia con AINEs y diuréticos 8,99 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 3,16 a 25,3). De forma paralela, diferentes boletines han hecho referencia al “triple whammy”, desde INFAC a nivel nacional hasta Pharmacist’s Letter o SaferX a nivel internacional. Incluso otros autores han propuesto la existencia del “quadruple whammy”, haciendo referencia a la situación clínica del paciente como el cuarto golpe.

En una de las comunicaciones orales del XIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria celebrado en Mérida, compañeras del Departamento de la Plana, en Castellón, presentaron los resultados de un trabajo en el que, tras informar a los médicos de familia sobre el “triple whammy”, consiguieron una reducción del 40% de pacientes en tratamiento con la triple terapia, de 342 inicialmente a 205 tras la intervención.

La información a los profesionales sanitarios del riego de la combinación puede ayudar a reducir el número de pacientes en tratamiento con la triple terapia, ya que en ocasiones se mantienen prescripciones de forma crónica de manera innecesaria o bien el paciente consume AINEs sin prescripción médica. Se debería evitar el uso de esta asociación triple siempre que sea posible y de lo contrario, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles de creatinina y de potasio, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Por último, los pacientes que requieren tratamiento crónico concomitante con estos tres fármacos también deben ser educados e informados para evitar situaciones (principalmente deshidratación) que puedan desencadenar un FRA.

Entrada elaborada por Fernando do Pazo Oubiña y Raquel Rodríguez Rincón

Los autores son Farmacéuticos de Atención Primaria que trabajan actualmente en el Sector Ponent de Mallorca (Hospital Universitari Son Espases). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Interacciones entre medicamentos y alimentos: qué debemos tener en cuenta

Los medicamentos y los alimentos pueden influir entre sí tanto de forma positiva, favoreciendo su absorción o disminuyendo sus efectos adversos; como de forma negativa, impidiendo su absorción, disminuyendo su efectividad e incluso haciendo fracasar el tratamiento.

comida

Las interacciones entre medicamentos y alimentos (M-A) son múltiples, hay más de 300 descritas, pero sólo unas pocas son clínicamente relevantes. Por eso es muy importante que el paciente sepa qué medicamentos toma, para qué los toma y cómo debe tomarlos con relación a las comidas.

¿Qué pacientes tienen mayor riesgo de padecer este tipo de interacciones?

Los pacientes de edad avanzada (por los cambios fisiológicos propios de la edad: la absorción del fármaco es menor y su metabolismo y eliminación están alterados).

Los que padecen enfermedades crónicas, ya que consumen muchos fármacos.

Los niños, porque no han desarrollado sus sistemas de destoxificación en su totalidad. También embarazadas y lactantes.

¿Qué medicamentos son los con que con mayor frecuencia pueden ser objeto de estas interacciones?

  • Aquellos que tienen un estrecho margen terapéutico, es decir los que tienen una dosis terapéutica cercana a la dosis tóxica (como por ejemplo el litio, digoxina, fenitoína, anticoagulantes orales…).
  • Los que necesitan tener una concentración plasmática sostenida para poder hacer su efecto terapéutico, como los antibióticos.

¿Qué consecuencias pueden tener estas interacciones?

A nivel del medicamento, podemos encontrarnos con una disminución de su efecto o incluso con la aparición de algún efecto adverso.

A nivel nutricional, por su parte, podemos encontrarnos con un déficit de algún nutriente (como por ejemplo, la deficiencia de vitamina B12 asociada al consumo de IBPs). Aunque la proporción de reacciones adversas debidas a interacciones M-A no se conoce.

Algunas cifras a tener en cuenta

  • El administrar la azitromicina tras una comida copiosa puede hacer disminuir su biodisponibilidad en un 50 %.
  • La concentración sérica de la ciclosporina aumenta un 70 % cuando se administra junto con zumo de pomelo.
  • La administración simultánea de alendronato junto con café o zumo de naranja reduce su biodisponibilidad hasta en un 60 %.
  • Con la clozapina y olanzapina pude existir hasta un 50 % de diferencia en la dosis media necesaria para alcanzar la misma concentración en sangre entre fumadores y no fumadores.
  • Tomar clodronato sin alimentos hace que su absorción suba hasta un 90%.

¿Cuáles son los factores a  tener en cuenta?

Dentro del mismo grupo terapéutico las interacciones no son las mismas entre los diferentes fármacos; también influye el tipo de forma farmacéutica (liberación retard, velotabs, normal…). Influye el estado nutricional del paciente, si presenta patología renal o hepática, así como la gran variabilidad inter e intraindividual que puede existir.

Ejemplos de interacciones clínicamente relevantes

Una interacción se considera clínicamente relevante cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco se modifica de tal manera que es necesario ajustar su dosis, tratar los efectos secundarios o incluso cambiar el tratamiento.

  • Estatinas y ciclosporina con pomelo: el pomelo inhibe la isoenzima CYP3Y4 del tracto gastrointestinal, por lo que aumenta el efecto y la toxicidad de estos fármacos, pudiendo producir efectos secundarios graves.
  • Anticoagulantes con alimentos ricos en vitamina K: estos pacientes deben moderar la ingesta de alimentos ricos en vitamina K porque puede disminuir el efecto anticoagulante (espinacas, col, cerveza, cebolla y ajo en grandes cantidades, etc).
  • Tetraciclinas y quinolonas con leche y derivados lácteos: la absorción del antibiótico se reduce hasta en un 50 % por la formación de complejos insolubles.
  • IMAOS con alimentos ricos en tiramina: pueden causar graves efectos secundarios, habrá que evitar los alimentos ricos en tiramina (quesos curados, alimentos fermentados..).
  • Bifosfonatos con alimentos: se deben tomar alejados de la comida porque así se favorece su absorción, y hay que tener en cuenta que la cafeína puede disminuir hasta en un 60% su absorción.
  • La soja interacciona con el tamoxifeno ya que contiene fitoestrógenos que actúan como antagonistas inhibidores de los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C9.

¿Cuáles son las pautas generales a seguir?

La recomendación general es tomar la medicación siempre a la misma hora y de la misma forma todos los días.

De forma general debe evitarse el consumo de medicamentos con bebidas alcohólicas, con leche o derivados (si no se indica lo contrario), te o café, suplementos con fibra o zumo de pomelo. En el caso de producirse un cambio radical de dieta (vegetariano estricto…) se deberá tener en cuenta.

La medicación se puede tomar “con las comidas” que es durante o inmediatamente después de ingerir alimentos. Esto ayuda a disminuir las molestias digestivas que pueda provocar el fármaco.

O  “fuera de las comidas o en ayunas”, lo cual indica que hay que tomarlo con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas, con una vaso de agua. Para evitar así posibles interferencias con los alimentos.

Fármacos que se recomiendan tomar en ayunas

  • Bifosfonatos, ciprofloxacino, ampicilina, cloxacilina, didanosina e indinavir.
  • Azitromicina, captoprilo, isoniazida y penicilina.

Fármacos que se recomiendan tomar con alimentos

  • Griseofulvina, atovacuona, diazepam, fenitoína, anticonceptivos.
  • Claritromicina, digoxina, carbamazepina e itraconazol.

¿Qué pasa si tomo mi medicación junto con alcohol o café?

El alcohol puede alterar los efectos de algunos fármacos, como del acenocumarol, la insulina y metformina, analgésicos…

La cafeína puede aumentar la absorción y biodisponibilidad del paracetamol, AAS y ergotamina.

¿Cuáles son las medidas de prevención que debemos tener en cuenta?

  • Cuando al paciente se le instaure una nueva medicación habrá que tener en cuenta toda la información reflejada en su historia clínica (fármacos que tome con o sin receta, automedicación, suplementos alimenticios, plantas medicinales, vitaminas, hábitos dietéticos, consumo de alcohol, tabaco…).
  • Valorar la necesidad de dar suplementos a que pacientes que tomen medicación crónica que causa déficit de vitaminas, como por ejemplo los que toman inhibidores de la bomba de protones.
  • Hay que tener especial cuidado en ancianos, embarazadas, pacientes de bajo peso corporal y con alteraciones renales.
  • Habrá que llevar una vigilancia especial en pacientes que toman medicamentos con estrecho margen terapéutico.
  • Para disminuir el riesgo de interacción medicamento-alimento, revisar la necesidad del tratamiento (desprescripcion).
  • Informar al paciente de las interacciones clínicamente relevantes medicación-alimento (sustituye a evitar asociaciones contraindicadas)

Entrada elaborada por Raquel Prieto Sánchez.

La autora trabaja actualmente como farmacéutica de Atención Primaria en la Gerencia de AP de Cantabria. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Prácticas seguras para el uso de opioides en pacientes con dolor crónico

En 2015 el Ministerio de Sanidad publicó un documento de prácticas seguras, elaborado por un grupo multidisciplinar de expertos de 12 sociedades científicas relacionadas con el tratamiento de pacientes con dolor crónico, dirigido por Mª José Otero del ISMP-España.

papaver somniferumEste documento tiene como finalidad revisar la evidencia científica, establecer prácticas seguras consensuadas para evitar errores frecuentes con opioides y mejorar su seguridad en pacientes con dolor crónico.  

Para su desarrollo se ha utilizado una técnica Delphi a dos rondas, tras las cuales se consensuaron 122 prácticas dirigidas a instituciones sanitarias, profesionales sanitarios y a pacientes, familiares o cuidadores.

Instituciones sanitarias

Entre las practicas seguras dirigidas a instituciones sanitarias destacan:

  • La elaboración de guías y protocolos que contemplen: pautas de inicio, mantenimiento y rescate, selección de medicamentos, cálculo de dosis, manejo de pacientes de alto riesgo, interacciones y monitorización de tratamientos.
  • También se consideran prácticas seguras el promover la formación en el manejo del dolor crónico, el uso de técnicas de evaluación del dolor y test para valorar el riesgo de abuso, así como la difusión de errores de medicación asociados a los opioides.
  • Las instituciones deben facilitar la comunicación y cooperación entre los profesionales.
  • En el sistema de prescripción electrónica se pueden introducir protocolos estandarizados con las dosis habituales, alertas de duplicidades y de dosis máximas.
  • La consolidación de la historia clínica compartida e interoperable es un apoyo en la prescripción segura, sin embargo, los costes que genera su puesta en marcha no siempre son asumibles por las instituciones.
  • La selección de opiodes, reduciendo la variedad, concentraciones y  presentaciones, la ubicación en zonas separadas, el cuidadoso etiquetado de los envases similares para evitar errores de medicación, se han considerado prácticas que aumentan la seguridad dentro de las instituciones.
  • El consumo de naloxona se recomienda como indicador indirecto del abuso de opioides, sin embargo, este documento no incluye otros indicadores por la dificultad de obtener información necesaria para su cálculo.

Profesionales

Entre las prácticas seguras dirigidas a los profesionales sanitarios, el documento recoge 31 orientadas a procedimientos y 44 a medicamentos asociados a errores, que no pueden faltar entre las herramientas que manejan diariamente los médicos.

Estas recomendaciones son un excelente recopilatorio de prácticas seguras, en las  que se recogen desde la necesidad de revisar todos los tratamientos y detectar factores que puedan afectar la prescripción de opioides, como por ejemplo el uso concomitante con  benzodiacepinas, hasta el rigor que se debe seguir en la prescripción en pacientes con dolor crónico oncológico y no oncológico.  También incluye prácticas específicas para cada opioide: morfina, fentanilo, oxicodona e hidromorfona y destaca la necesidad de garantizar la conciliación de los tratamientos con opiodes, cuando hay transiciones entre diferentes niveles asistenciales, así como la de hacer partícipes a los propios pacientes de su tratamiento.

Sin embargo, se echan en falta otras actuaciones específicas centradas en prácticas no seguras que se están extendiendo en nuestro medio, entre las que podemos mencionar:

  • Uso de fentanilo transdérmico en pacientes naïve, titulando con distintas presentaciones de parches. Dado que la experiencia clínica es limitada en pacientes sin tratamiento previo con opioides, es aconsejable en estos casos administrar dosis bajas de opioides de liberación inmediata (morfina, hidromorfona, oxicodona, tramadol o codeína) hasta alcanzar la dosis equianalgésica a fentanilo 25 μg/h, tal y como consta en su ficha técnica.
  • Uso por parte de los pacientes de medicación de rescate de forma pautada, no a demanda. En este aspecto es muy útil que los profesionales asesoren a los pacientes para que lleven un diario del dolor, en el que registren, entre otros, las veces que necesitan utilizar medicación de rescate.
  • Pautar los parches de fentanilo cada 48 h, en vez de 72 h, de forma sistemática, para evitar el dolor por fallo de final de dosis.
  • Muchos profesionales no conocen o no manejan herramientas como el Opioid Risk Tool, recomendada para detectar pacientes que pueden ser propensos a conductas adictivas. Se compone sólo de 5 ítems. En los pacientes de riesgo el seguimiento ha de ser especialmente estrecho.
  • Uso generalizado de formas de liberación rápida de fentanilo transmucosa para el dolor disruptivo crónico de origen no oncológico. Dado que es un uso fuera de ficha técnica, el RD 1015/2009, que regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, establece que este uso debe ser “excepcional“ y que el médico prescriptor debe justificar en la historia clínica la necesidad de su uso, obtener su consentimiento informado, notificar las sospechas de reacciones adversas y respetar las restricciones y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario, si los hubiera. En cuanto a este último requisito, dado que lo excepcional se está convirtiendo en habitual, los centros sanitarios deberían elaborar protocolos que respalden estas prácticas.

Pacientes

Como último eslabón en la cadena de utilización de opioides, los pacientes, cuidadores y familiares juegan un papel muy importante, por ello, otra práctica segura recogida en el documento es que se les debe informar de los objetivos del tratamiento y de los riesgos, estableciendo un Plan Individualizado de Tratamiento y un calendario de visitas. Esto ayudará al adecuado cumplimiento y a disminuir los riesgos asociados.

El paciente debe jugar un papel protagonista y activo en la compresión de su patología y tratamiento, por lo que han de:

    • Comunicar a los profesionales sanitarios sus tratamientos y patologías concomitantes.
    • Entender el plan de tratamiento y el correcto uso, manipulación y control de estos fármacos.
    • Nunca deberán quedarse con dudas tras las consultas.
    • Asegurar un correcto cumplimiento de la dosis y posología.
    • Evitar manipular las formas farmacéuticas.
    • Aprender a identificar su patología, diferenciando el dolor irruptivo que pueda precisar medicación de rescate.
    • Llevar un “calendario o diario de dolor.”
    • Conocer los riesgos de su uso, de su mal uso o abuso, de la interrupción inadecuada, y de la influencia que estos fármacos tienen sobre las actividades diarias.
    • Conocer cómo se deben almacenar y desechar correctamente.
    • Disponer de datos de contacto de profesionales sanitarios para resolver sus dudas.

 

Como conclusión, los analgésicos opioides tienen indudables beneficios, pero también son responsables de numerosos eventos adversos, algunos de ellos prevenibles, por lo que es necesario implementar prácticas seguras para minimizarlos y evitar daños innecesarios a los pacientes. La disponibilidad de esta relación de prácticas seguras, dirigidas a evitar los errores más frecuentes en el uso de opioides en pacientes con dolor crónico, facilitará el desarrollo de herramientas e intervenciones para su traslado a la práctica asistencial, lo que contribuirá a mejorar la seguridad en el uso de estos fármacos.

Entrada elaborada por María Belén de la Hija, Virginia Arroyo Pineda y Reyes García Díaz-Guerra.

Las autoras trabajan actualmente en el Servicio de Farmacia de Atención Primaria de la Gerencia de Atención Integrada de Talavera de la Reina del SESCAM. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Valoración del riesgo/beneficio en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. A propósito de una interacción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia más frecuente y representa hasta el 70% de los casos de demencia. Aunque actualmente no se conoce ningún tratamiento capaz de curar o prevenir la enfermedad, están comercializados en España para su tratamiento sintomático: a) Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE): donepezilo, rivastigmina y galantamina; autorizados para la EA leve o moderada; b) Antagonista no competitivo de los receptores de N-metil D-Aspartato: memantina; autorizado para la EA moderada y grave.

anciano demenciaCon el fin de tratar comorbilidades asociadas a los IACE, es frecuente la prescripción de fármacos con efectos anticolinérgicos en pacientes con EA. Su uso contrarresta la modesta eficacia de los IACE, dado que ejercen su efecto farmacológico por un mecanismo de acción opuesto y favorecen la aparición de toxicidad anticolinérgica, que se asocia con múltiples efectos adversos sobre el sistema nervioso, tanto periféricos (sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria o visión borrosa, entre otros) como centrales (delirium y deterioro cognitivo). La intensidad de los efectos adversos aumenta cuanto mayor es la edad del paciente, su carga anticolinérgica acumulada por el conjunto de medicamentos y peor es su función cognitiva basal. Por estos motivos, los anticolinérgicos se consideran fármacos inapropiados en pacientes de edad avanzada y con demencia.

Teniendo en cuenta lo desaconsejado de esta combinación de medicamentos, el servicio de farmacia de Atención Primaria realizó una intervención en el área sanitaria para conocer la prevalencia de prescripción concomitante de IACE y anticolinérgicos en un Área de Salud, identificar los pacientes afectados por la interacción descrita e informar a los médicos responsables para valorar la idoneidad de los tratamientos y mejorar su eficacia y seguridad.

Para ello, se seleccionaron todos los pacientes en tratamiento con IACE y algún fármaco anticolinérgico en el primer trimestre de 2015. Para la identificación de anticolinérgicos, se utilizó como referencia la revisión de Durán et al., asignando una puntuación a cada fármaco en función de su potencia anticolinérgica. Los datos de fármacos dispensados, edad y sexo de los pacientes, fueron obtenidos del Sistema de Información de Consumo Farmacéutico Concylia, que contiene información sobre especialidades farmacéuticas dispensadas con receta del SNS por las oficinas de farmacia de Castilla y León.

Se proporcionó a cada médico una nota informativa sobre la interacción, la relación de pacientes afectados y recomendaciones para optimizar la farmacoterapia en la EA:

  • Antes de iniciar tratamiento para la EA, revisar el plan terapéutico con el fin de minimizar o retirar, si es posible, fármacos con efectos anticolinérgicos.
  • En caso de que sea necesario iniciar tratamiento con antipsicóticos, son de elección risperidona o haloperidol, durante el menor tiempo posible.
  • Hacer un seguimiento regular del paciente y valorar la retirada del IACE o memantina si se detecta falta de eficacia o en caso de que ésta sea incierta.

Bajo estos criterios se incluyeron 486 pacientes, lo que supone un 59,0% sobre el total de pacientes con EA del Área. El 66,0% eran mujeres, 86,8% mayores de 75 años y tenían prescritos una media de 9,2 fármacos/paciente. El número medio de fármacos anticolinérgicos por paciente fue 1,6; el 38,3% de ellos tenían prescritos varios fármacos anticolinérgicos y el 23,9% algún fármaco de alta potencia anticolinérgica. En cuanto a la carga anticolinérgica acumulada por paciente, 442 (90,9%) obtuvieron una puntuación entre 1 y 3 y 44 (9,1%) obtuvieron una puntuación entre 4 y 6; estos últimos, con un promedio de 80,3 años y 3,5 fármacos anticolinérgicos/paciente.

En la población mayor de 65 años, se encontró una asociación estadísticamente significativa entre tomar IACE y tomar anticolinérgicos de forma concomitante (p<0,001). Es más probable tomar anticolinérgicos entre quienes toman IACE que entre los que no toman IACE (OR = 3,9; IC = [3,4-4,6]). Los grupos terapéuticos más frecuentemente implicados en la interacción con los IACE fueron antidepresivos (37,0%) y antipsicóticos (31,9%).

A la vista de los resultados obtenidos se puede concluir que la prevalencia de la interacción entre IACE y anticolinérgicos es relevante (más de la mitad de los pacientes con EA), considerando que además afecta a población vulnerable. Proporcionar a los médicos información en base a la evidencia disponible sobre la interacción, los fármacos implicados y su potencia anticolinérgica, podría ser una herramienta de ayuda a la toma de decisiones clínicas, que permitiría mejorar la seguridad y los resultados en salud de los pacientes.

Entrada elaborada por María Jesús Hernández Arroyo y Alfonso Díaz Madero

Los autores trabajan actualmente en el Servicio de Farmacia de la Gerencia de Atención Primaria de Zamora. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Antidepresivos, antipsicóticos y prolongación del intervalo QT: un factor de riesgo para sufrir TdP

En anteriores entradas hemos tratado el tema de las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) y a su relación con diversos factores, como la polimedicación, que hacen que algunos pacientes sean más susceptibles a sufrirlas que otros. Así, los ancianos son una población especialmente vulnerable, en la que la polimedicación se ha asociado con un incremento de la mortalidad.

Entre los medicamentos comúnmente prescritos en ancianos destacan los antidepresivos, antipsicóticos, hipnóticos y sedantes, empleados en numerosas situaciones clínicas. Es conocido el incremento del riesgo de muerte asociado al uso de antipsicóticos, especialmente en ancianos con demencia. Asimismo, existe evidencia que relaciona un incremento del riesgo de muerte con el tratamiento con antidepresivos. Una posible explicación a esta relación es la capacidad de ciertos antipsicóticos y antidepresivos de prolongar el intervalo QT.

El intervalo QT se define como el tiempo entre el inicio del complejo QRS y el final de la onda T y representa el tiempo comprendido entre la despolarización y la repolarización ventricular (Figura 1).

ECG

Figura 1. Intervalo QT en el ECG (Boletín Infac)

La prolongación del intervalo QT puede ser el origen de una taquicardia ventricular polimórfica denominada “Torsión de Puntas” (TdP o Torsades de Pointes), que puede manifestarse con síncope, mareos o palpitaciones, Habitualmente se resuelve de forma espontánea; pero en ocasiones, produce fibrilación auricular y se relaciona con muerte súbita cardíaca.

El riesgo de presentar prolongación del intervalo QT se incrementa especialmente en pacientes polimedicados y en los que concurren distintos factores de riesgo. Generalmente, el mecanismo por el que determinados medicamentos prolongan el intervalo QT se relaciona con el bloqueo de los canales de potasio cardiacos.

La prolongación del intervalo QT podría darse a dosis superiores a las recomendadas o a las dosis recomendadas en caso de interacciones medicamentosas de tipo farmacocinético (por ejemplo, si se administran de forma concomitante con medicamentos que inhiben el citocromo P450). También se produce cuando se administren de forma conjunta dos fármacos que prolonguen el QT directa o indirectamente (interacción medicamentosa de tipo farmacodinámico).

Muestra de la importancia y gravedad de este efecto secundario es la existencia de una clasificación de medicamentos según su riesgo de TdP, accesible a través de internet mediante registro gratuito. En ella se encuentran los listados actualizados de medicamentos que prolongan el intervalo QT agrupados en tres grupos según su riesgo de producir TdP:

  • conocido (tienen riesgo de provocar TdP cuando se utilizan en sus indicaciones autorizadas),
  • posible (la evidencia disponible sugiere que pueden prolongar el intervalo QT, pero no hay pruebas suficientes de que provoquen TdP al usarlos en sus indicaciones autorizadas) o
  • condicional (sólo cuando se dan otros factores de riesgo concurrentes). Sin embargo, no aporta información sobre la magnitud de dicho riesgo.

En relación a lo anterior, traemos a colación un trabajo cuyo objetivo fue estudiar la asociación entre la prescripción de antidepresivos y antipsicóticos (con diferentes riesgos de TdP) y riesgo de mortalidad por cualquier causa en mayores de 65 años. Se emplearon las tres categorías del párrafo anterior (conocido, posible o condicional) y se añadió una cuarta (sin clasificar). Se trata de un estudio de casos-controles llevado a cabo en Suecia en el que se incluyeron aquellos pacientes de edad ≧ 65 años fallecidos fuera del hospital entre 2008 y 2013 (n= 286.092) frente a 1.430.460 controles.

El uso de antidepresivos catalogados como de riesgo de TdP conocido o posible se relacionó con un mayor riesgo ajustado de mortalidad (1,53; IC95% 1,51-1,56) y  (1,63; IC95% 1,61-1,67) respectivamente, en comparación con aquellos catalogados como de riesgo condicional (1,25; IC95% 1,22-1,28) o sin clasificar (0,99; IC95%  0,94- 1,05). Por su parte, los antipsicóticos clasificados como de riesgo conocido se asociaron con un riesgo mayor (4,57; IC95% 4,37-4,78) que los de riesgo posible (2,58; IC95% 2,52-2,64) o sin clasificar (2,14; IC95% 2,03-2,65).

Al desagregar por moléculas, las de mayor riesgo fueron mirtazapina > citalopram > sertralina > amitriptilina en antidepresivos y haloperidol > risperidona >olanzapina > quetiapina en antipsicóticos.

A la vista de estos resultados y dada la alta prevalencia de utilización de antidepresivos y antipsicóticos en España, cobran más importancia intervenciones realizadas por servicios de farmacia de Atención Primaria, destinadas a mejorar la seguridad en la prescripción de estos medicamentos. Así, parece más sensato que empecemos a afrontar estas cuestiones de forma proactiva y más, si contamos con herramientas como los criterios de Beers y los STOPP que han demostrado su validez y utilidad como predictores de Reacciones Adversas a Medicamentos, atención en Servicios de Urgencias y hospitalización.

A veces, uno se siente como un disco rayado cuando un día sí y el otro también, insiste sobre la importancia de conceptos como la prescripción prudente, la revisión sistemática y periódica de los tratamientos y, en caso necesario, la deprescripción o retirada de los mismos. Sin embargo, nuestro convencimiento de estar en lo cierto nos impulsa a ello.  Se dice que cuando a Voltaire le reprochaban volver una y otra vez sobre lo mismo, él respondía: “Me repetiré hasta que me entiendan”. Pues nada, en eso mismo estamos nosotros.

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Farmacéutico de Atención Primaria

El autor trabaja actualmente en el Distrito Sanitario Costa del Sol (Málaga). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Medicamentos biosimilares Parte II: ¿seguridad y eficacia comparable?

Continuando nuestra entrada anterior, seguiremos dando respuesta a algunas de las principales inquietudes que despiertan los biosimilares.

Iguales

¿Cómo es el desarrollo preclínico de los biosimilares?

La mayoría de los biosimilares que se van a comercializar son productos derivados de proteínas, por eso la Directriz Europea que regula la metodología a utilizar en los ensayos no clínicos y clínicos para este tipo de productos, se considera de referencia.

En enfoque gradual “paso a paso” implica una comparación entre el biosmilar y su referencia que comienza con una caracterización estructural y físico-química, seguida de la determinación de la actividad biológica e impurezas y la evaluación de la estabilidad. De igual modo, no se podrán iniciar ensayos clínicos sin que existan previamente ensayos no clínicos donde se demuestre la biosimilitud.

Parte de estos estudios no clínicos pueden ser extraídos de los ensayos realizados para la caracterización del producto final, tales como:

  • unión del fármaco a su diana/receptor
  • transducción de la señal en las células diana
  • actividad y viabilidad funcional de las células como resultado del mecanismo de acción

Los estudios deben ser lo suficientemente sensibles y específicos como para poder considerar no relevantes las diferencias encontradas con diferentes lotes del producto de referencia. Estos ensayos deben cubrir todo el espectro de aspectos farmacológicos / toxicológicos de importancia clínica para el producto de referencia y en función de la clase de producto.

Se consideran más sensibles los estudios in vitro que los estudios in vivo, quedando estos últimos relegados a las situaciones donde se precisen dilucidar aspectos que no pueden ser claramente determinados en estudios in vitro (ej. cuando se utilizan excipientes poco conocidos).

¿Qué ensayos clínicos deben realizarse con los biosimilares?

De acuerdo con el enfoque gradual, se debe comenzar con estudios de tipo farmacocinético (PK) y, si es factible, estudios farmacodinámicos (PD), seguidos de estudios de eficacia clínica (si procede), para llegar por último a los estudios de seguridad.

Los estudios farmacocinéticos son los más sensibles para detectar la diferencia entre el medicamento biosimilar y su referencia. Para su diseño, deberán seguir las directrices correspondientes (sobre farmacocinética y bioequivalencia). Como norma general serán estudios cruzados con voluntarios sanos, a dosis única, salvo que las dosificaciones del producto no lo hagan viable y se tengan que utilizar pacientes con dosificaciones múltiples.

Siempre que sea posible, los estudios PK se acompañarán de estudios PD con marcadores debidamente seleccionados; si con estos marcadores se permite establecer una comparabilidad inequívoca, no serán necesarios más estudios de eficacia pero esto no es lo normal por lo que, en general, se deberán llevar a cabo estudios adicionales, randomizados, doble ciego, de diseño paralelo, normalmente de no inferioridad.

¿Podemos esperar la misma eficacia de un biosimilar que de su referencia?

Sí, teniendo en cuenta el margen intrínseco de variabilidad de cualquier medicamento biológico

El propósito de los ensayos de eficacia es confirmar que el rendimiento clínico del biosimilar es comparable al del producto referencia y no deben ser utilizados para justificar diferencias en los atributos cualitativos del producto (por ejemplo, diferencias en el grado de pureza del producto). Para ello, la fijación de la variable principal en este tipo de estudios debe ser caracterizada teniendo en cuenta las directrices específicas para los diferentes tipos de biosimilares:

De acuerdo con lo anterior, la demostración de eficiacia equivalente entre biosimialres y su referencia, no requiere ensayos clínicos de eficacia cuando los estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son más sensibles a la diferencia entre ambos.

¿Cómo se evalúa la seguridad de un biosmilar?

La cantidad y tipología de estudios comparativos de seguridad que debe aportar un biosimilar dependerán de las reacciones adversas descritas en el resumen de características del medicamento de referencia (EPAR).

Se debe prestar atención a los posibles aspectos de seguridad derivados del uso de un procedimiento de fabricación diferente por parte del biosimilar, sobre todo a la inmunogenicidad y a las reacciones relacionadas con la infusión del producto.

El desarrollo de anticuerpos está influenciado por muchos factores, tales como el sistema de expresión en el que se produce la proteína, el sistema de purificación, o su formulación final. Muchos de ellos son detectables en la caracterización del producto o en los estudios preclínicos, tal como se ha visto anteriormente pero hay otros factores que influyen en la inmunogenicidad de proteínas que siguen siendo desconocidos e impredecibles. Por ello es necesario evaluarla clínicamente con estudios adecuados.

Para evaluar la inmunogenicidad se llevarán a cabo ensayos en paralelo y doble ciegos que permitan medir y comparar la respuesta inmune del biosimilar y su referencia, similares a los que tiene que hacer todo medicamento biológico.

Todos los medicamentos biosimilares están sometidos a un especial seguimiento poscomercialización, que irá en función del plan de gestión de riesgos con el que se ha puesto en el mercado. Siempre se debe presentar especial atención a los problemas de inmunogenicidad que se puedan declarar.

¿Cómo podemos identificar si un medicamento es un biosimilar?

No existe una identificación específica para biosimilares. Si se quiere conocer si un medicamento es biosimilar se puede usar el filtro correspondiente en el buscador de la AEMPS o de la EMA.

Todos los medicamentos biosimilares deben cumplir los mismos requisitos en cuanto etiquetado, ficha técnica y prospecto que los demás medicamentos. Cabe recordar que no se va a encontrar las siglas “EFG” en sus envases, puesto que no son “equivalentes farmacéuticos genéricos” y no son sustituibles por el farmacéutico en su dispensación en la oficina de farmacia (Véase artículo 89 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Por otro lado, al igual que el resto de medicamentos, todos los biosimilares comercializados después del 1 de enero de 2011, tienen que llevar el triángulo negro en su prospecto y en la información destinada a los profesionales sanitarios; ello indica que están sometidos a un seguimiento adicional desde un punto de vista de farmacovigilancia.

También hay que resaltar que su presencia en el mercado se utiliza para crear conjuntos de referencia y aplicar la correspondiente bajada de precios a los medicamentos con igual principio activo e idéntica vía de administración (Véase artículo 98 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Como conclusión, podemos decir que disponemos de un procedimiento eficaz para evaluar la autorización de medicamentos, acorde con los conocimientos científicos actuales, independientemente de su origen, fabricante o responsable de comercialización. Los profesionales sanitarios tenemos una responsabilidad importante a la hora transmitir su credibilidad a los pacientes, canalizando la notificación de los riesgos asociados a la utilización de un medicamento por el canal profesional habilitado para ello.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara

Medicamentos biosimilares Parte I: la nueva batalla comercial

Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico esencialmente similar a otro medicamento biológico de referencia que se comercializa cuando ha caducado su patente. Su existencia se contempla en la normativa comunitaria de medicamentos de uso humano desde su revisión de 2003.

Hasta hace relativamente poco tiempo, la presencia de medicamentos biosimilares de medicamentos biológicos era prácticamente inexistente, a pesar de un mercado potencialmente al alza y de alto crecimiento. El hecho de poder dedicar los esfuerzos a la fabricación de omeprazoles, enalapriles, atorvastatinas, etc, ha sido muy rentable en comparación con las dificultades que ofrece la comercialización de un medicamento biológico; pero esto está cambiando. A nadie se le escapa que el futuro de la farmacoterapéutica de gran parte de las patologías crónicas actuales, pasa por medicamentos basados en la señalización celular y en las terapias avanzadas: es decir medicamentos biotecnológicos.

No será extraño volver a revivir la sempiterna intoxicación de los profesionales sanitarios con viejos tópicos infundados, como un “deja vu” de lo que ya vivimos con los genéricos desde finales de los 90. En esta ocasión hay un jugoso aliciente: la materia prima, los procesos de fabricación, la estructura y composición del medicamento biológico, no permite establecer una sustitución en la oficina de farmacia pero sí se permite una intercambiabilidad en un entorno clínico controlado, con un seguimiento médico más intensivo (intercambiabilidad).

Todos los medicamentos biológicos (inmunológicos, derivados de sangre o plasma humanos, de terapias avanzadas y biotecnológicos) son susceptibles de dar lugar a la comercialización de biosimilares, cuando las patentes y periodos de protección lo permitan. La mayoría de ellos van a ser productos derivados de proteínas recombinantes, pero también llegarán heparinas, de las que se desconoce realmente cuál es la fracción molecular de su efecto terapéutico.

Dicho esto intentaremos responder a algunas pregunta clave sobre biosimilares:

¿Cuánto difiere un biosimilar de su medicamento de referencia?

La biosimilitud tiene que ser demostrada sobre el producto final asumiendo que no van a ser medicamentos idénticos pero, cualquier diferencia tanto cualitativa como cuantitativa, deberá ser justificada y deberá demostrar que no influye en la eficacia o seguridad del producto: siendo lo que va a marcar la cantidad de ensayos no clínicos y clínicos que se van exigir posteriormente al biosimilar.

Por tanto, el primer paso es garantizar la similitud entre las sustancias activas de biosimilar y su referencia  en términos físico-químicos y biológicos.

Puede parecer de obvio pero hay que recordar que estamos hablando de sustancias activas que son organismos vivos o derivadas de ellos; cualquiera de las siguientes variaciones puede implicar que el medicamento biológico que las contenga sea considerado nuevo o distinto:

–  Cambios en el banco de células de trabajo, puede dar lugar a un perfil de impurezas e inmunogenicidad y una actividad distinta de la sustancia activa

– Cambios en el proceso utilizado en la expresión y reproducción (cultivo celular/fermentación): puede conducir a un patrón de glicosilación atípico, una mayor variabilidad en la eficacia y seguridad.

–  Cambios en los procedimientos de recolección y purificación, dado que pueden generar un perfil de impurezas distinto.

Como ejemplos recientes podemos hablar de la famosa contaminación de la vacuna frente al rotavirus con restos de circovirus.

También es preciso recalcar que la fabricación de biosimilares no está al alcance de cualquiera: los requisitos de esterilidad y el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, solo lo cumplen unos pocos centros de producción europeos.

Por todo ello, el solicitante debe demostrar:

  • las características moleculares y el perfil de atributos de calidad comparables al medicamento de referencia;
  • el rendimiento y la consistencia del proceso de fabricación.

¿Cómo se compara la calidad de un biosimilar y su referencia?

La variabilidad de los atributos cualitativos del medicamento biosimilar (caracterización de la sustancia activa, perfil de impurezas…), no pueden ser superiores a la variabilidad entre los diferentes lotes del medicamento de referencia. No olvidemos que los medicamentos biológicos, tienen una variabilidad intrínseca entre lotes lo suficientemente importante como para que exista una autorización previa a su liberación: es decir, no son idénticos entre sí mismos.

Dado que se asume que es factible llegar a un biosimilar utilizando diferentes procedimientos, es lógico pensar que el perfil de impurezas sea diferente: restos de las células del banco utilizado, restos de ADN de las células utilizadas, restos de los reactivos utilizados… Por eso la Directriz EMA/CHMP/BWP/247713/2012 no los considera relevantes pero exigirá posteriormente una caracterización del riesgo que ello supone, a través de estudios clínicos y no clínicos apropiados.

¿Qué se compara exactamente en términos de calidad?

De acuerdo con el enfoque progresivo de la valoración de la biosimilitud, entre dos medicamentos biológicos, se debe llevar a cabo una caracterización fisicoquímica y biológica completa de la sustancia activa, algo crucial ya que será lo que marque el tipo de estudios clínicos y no clínicos exigibles posteriormente.

La caracterización físico química debe incluir una secuencia de aminoácidos igual entre ambos medicamentos, al igual que la secuencia de grupos carbono y amino terminales, puentes disulfuro y grupos sulfhidrilos libres.

Se critica muy a menudo que los medicamentos biosimilares de naturaleza proteica, pueden tener un patrón estructural distinto y por tanto, una eficacia distinta. Pues bien, la Directriz deja claro que las modificaciones post-traduccionales como por ejemplo: glicosilación, oxidación, desamidación…, deben caracterizarse adecuadamente. Los hidratos de carbono, si están presentes, deben ser comparados a fondo entre el biosimilar y su referencia; se incluirán los perfiles generales de glicanos y patrones de específicos del lugar de glicosilación.

La capacidad de alcanzar el efecto biológico del medicamento biosimilar, debe ser minuciosamente evaluada con el medicamento de referencia, como paso esencial para la caracterización del producto. Ello se lleva a cabo a través de ensayos como los de unión ligando-receptor, ensayos enzimáticos, ensayos basados en la actividad celular, etc.

También los perfiles de inmunogenicidad son estrechamente comparados, sobre todo si se trata de anticuerpos monoclonales, donde se deberán llevar a cabo estudios que evalúan la afinidad y capacidad de unión a su diana. Se debe comparar la capacidad de unión a los receptores de IgG FC (tales como FcγR, C1q, FcRn).

¿Qué pasa con los cambios durante la vida comercial del medicamento?

Toda autorización de medicamentos tiene un carácter blindado, de manera que cualquier modificación requiere una nueva autorización, para la que se debe aportar información proporcional a su magnitud o relevancia[5]. Es preciso recordar que algunos medicamentos de referencia como Remicade®, han sido sometidos a un sinfín de modificaciones de importancia mayor, que afectan a la calidad de su producción y al origen de sus materias primas y por extrapolación a su eficacia y seguridad, hasta el punto de ser un medicamento bastante distinto del primero que se autorizó; nadie ha protestado.

No resulta lógico cuestionar el ejercicio de comparabilidad que se hace en la eficacia y calidad de sus biosimilares, cuando se han aplicado cambios de igual magnitud sobre el medicamento de referencia.

Sobre la eficacia y seguridad de los biosimilares hay mucho que decir pero os emplazamos a la segunda parte de esta entrada. Continuará…

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara