El triple WHAMMY: una combinación de riesgo

Podemos traducir “whammy” como un golpe, mala pata o un revés. Cuando hablamos de “triple whammy”, nos referimos a tres golpes simultáneos que se producen a nivel renal debido al tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (iECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, incluidos los inhibidores de la COX2) , combinación que aumenta el riesgo de fracaso renal agudo (FRA).

triple whammyEn diversas situaciones, como el uso de diuréticos o deshidratación, en las que el volumen sanguíneo puede verse comprometido,  se ponen en marcha mecanismos compensatorios a nivel renal. Entre estos mecanismos compensatorios encontramos la activación del sistema renina-angiotensina o la síntesis de prostaglandinas. Por una parte, la producción de renina provoca la vasoconstricción de las arteriolas eferentes mediante la acción de la angiotensina II sobre los receptores AT1, mientras que la síntesis de prostaglandinas produce la vasodilatación de las arteriolas aferentes. Ambos mecanismos persiguen mantener la presión intraglomerular.

A nivel renal, los iECA y los ARA-II reducen la presión intraglomerular y aumentan la eliminación de sodio y agua, mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina en diferentes niveles. Inhiben la transformación de angiotensina I en angiotensina II y evitan la activación de los receptores AT1 por la angiotensina II, respectivamente.

El consumo crónico de altas dosis de AINEs se relaciona con un empeoramiento de la función renal y con un peor control de la presión arterial en pacientes hipertensos. Esta afectación renal por los AINEs se produce por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que conlleva una vasoconstricción de las arteriolas aferentes, provocando una disminución del filtrado glomerular.

Estos grupos de fármacos bloquean los mecanismos compensatorios renales y junto con los diuréticos producen cada uno un “whammy” a nivel del glomérulo. Se ha demostrado que la acción conjunta de los tres mecanismos aumenta el riesgo de FRA.

Hace ya más de 15 años que se publicaron los primeros casos de FRA en pacientes que estaban en tratamiento con alguno de estos grupos de medicamentos. Posteriormente se han publicado diferentes tipos de estudios que confirman esta asociación. En un estudio transversal en pacientes ingresados, se encontró una correlación entre la toma de al menos 2 medicamentos de estos grupos y un empeoramiento de la función renal. En el año 2013 se publicó un estudio de casos y controles en el que se observó que el consumo de la triple terapia aumentaba en un 30 % el riesgo relativo de FRA comparada con la doble terapia iECA/ARA-II + diurético (RR 1,31; IC 95% 1,12 a 1,53), siendo este aumento de riesgo aún mayor (82%) en los primeros 30 días tras el inicio del triple tratamiento (RR 1,82; IC 1,35-2,46). Un año más tarde se publicaron los resultados de un análisis de una base de datos francesa de farmacovigilancia, en el que se detectó que alrededor de un cuarto de las notificaciones en las que se incluían AINEs y fármacos antihipertensivos, se asociaron con efectos adversos graves, principalmente FRA. Más recientemente y en nuestro país, se ha realizado un estudio  observacional retrospectivo con diferentes etapas: una primera transversal para identificar FRA asociado a fármacos, una segunda de seguimiento de pacientes consumidores de iECA/ARA-II y/o diurético y/o AINE y aparición de FRA y una tercera para evaluar costes y mortalidad del FRA asociado al consumo de estos fármacos. En este estudio se detectaron 85 ingresos por FRA asociado al uso extrahospitalario de la triple combinación y se estimó una incidencia poblacional de 8,82 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 4,4 a 17,3) en pacientes con la triple terapia, que resultó similar a la incidencia asociada a la doble terapia con AINEs y diuréticos 8,99 casos/1.000 consumidores/año (IC 95% 3,16 a 25,3). De forma paralela, diferentes boletines han hecho referencia al “triple whammy”, desde INFAC a nivel nacional hasta Pharmacist’s Letter o SaferX a nivel internacional. Incluso otros autores han propuesto la existencia del “quadruple whammy”, haciendo referencia a la situación clínica del paciente como el cuarto golpe.

En una de las comunicaciones orales del XIX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria celebrado en Mérida, compañeras del Departamento de la Plana, en Castellón, presentaron los resultados de un trabajo en el que, tras informar a los médicos de familia sobre el “triple whammy”, consiguieron una reducción del 40% de pacientes en tratamiento con la triple terapia, de 342 inicialmente a 205 tras la intervención.

La información a los profesionales sanitarios del riego de la combinación puede ayudar a reducir el número de pacientes en tratamiento con la triple terapia, ya que en ocasiones se mantienen prescripciones de forma crónica de manera innecesaria o bien el paciente consume AINEs sin prescripción médica. Se debería evitar el uso de esta asociación triple siempre que sea posible y de lo contrario, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles de creatinina y de potasio, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Por último, los pacientes que requieren tratamiento crónico concomitante con estos tres fármacos también deben ser educados e informados para evitar situaciones (principalmente deshidratación) que puedan desencadenar un FRA.

Entrada elaborada por Fernando do Pazo Oubiña y Raquel Rodríguez Rincón

Los autores son Farmacéuticos de Atención Primaria que trabajan actualmente en el Sector Ponent de Mallorca (Hospital Universitari Son Espases). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Interacciones entre medicamentos y alimentos: qué debemos tener en cuenta

Los medicamentos y los alimentos pueden influir entre sí tanto de forma positiva, favoreciendo su absorción o disminuyendo sus efectos adversos; como de forma negativa, impidiendo su absorción, disminuyendo su efectividad e incluso haciendo fracasar el tratamiento.

comida

Las interacciones entre medicamentos y alimentos (M-A) son múltiples, hay más de 300 descritas, pero sólo unas pocas son clínicamente relevantes. Por eso es muy importante que el paciente sepa qué medicamentos toma, para qué los toma y cómo debe tomarlos con relación a las comidas.

¿Qué pacientes tienen mayor riesgo de padecer este tipo de interacciones?

Los pacientes de edad avanzada (por los cambios fisiológicos propios de la edad: la absorción del fármaco es menor y su metabolismo y eliminación están alterados).

Los que padecen enfermedades crónicas, ya que consumen muchos fármacos.

Los niños, porque no han desarrollado sus sistemas de destoxificación en su totalidad. También embarazadas y lactantes.

¿Qué medicamentos son los con que con mayor frecuencia pueden ser objeto de estas interacciones?

  • Aquellos que tienen un estrecho margen terapéutico, es decir los que tienen una dosis terapéutica cercana a la dosis tóxica (como por ejemplo el litio, digoxina, fenitoína, anticoagulantes orales…).
  • Los que necesitan tener una concentración plasmática sostenida para poder hacer su efecto terapéutico, como los antibióticos.

¿Qué consecuencias pueden tener estas interacciones?

A nivel del medicamento, podemos encontrarnos con una disminución de su efecto o incluso con la aparición de algún efecto adverso.

A nivel nutricional, por su parte, podemos encontrarnos con un déficit de algún nutriente (como por ejemplo, la deficiencia de vitamina B12 asociada al consumo de IBPs). Aunque la proporción de reacciones adversas debidas a interacciones M-A no se conoce.

Algunas cifras a tener en cuenta

  • El administrar la azitromicina tras una comida copiosa puede hacer disminuir su biodisponibilidad en un 50 %.
  • La concentración sérica de la ciclosporina aumenta un 70 % cuando se administra junto con zumo de pomelo.
  • La administración simultánea de alendronato junto con café o zumo de naranja reduce su biodisponibilidad hasta en un 60 %.
  • Con la clozapina y olanzapina pude existir hasta un 50 % de diferencia en la dosis media necesaria para alcanzar la misma concentración en sangre entre fumadores y no fumadores.
  • Tomar clodronato sin alimentos hace que su absorción suba hasta un 90%.

¿Cuáles son los factores a  tener en cuenta?

Dentro del mismo grupo terapéutico las interacciones no son las mismas entre los diferentes fármacos; también influye el tipo de forma farmacéutica (liberación retard, velotabs, normal…). Influye el estado nutricional del paciente, si presenta patología renal o hepática, así como la gran variabilidad inter e intraindividual que puede existir.

Ejemplos de interacciones clínicamente relevantes

Una interacción se considera clínicamente relevante cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco se modifica de tal manera que es necesario ajustar su dosis, tratar los efectos secundarios o incluso cambiar el tratamiento.

  • Estatinas y ciclosporina con pomelo: el pomelo inhibe la isoenzima CYP3Y4 del tracto gastrointestinal, por lo que aumenta el efecto y la toxicidad de estos fármacos, pudiendo producir efectos secundarios graves.
  • Anticoagulantes con alimentos ricos en vitamina K: estos pacientes deben moderar la ingesta de alimentos ricos en vitamina K porque puede disminuir el efecto anticoagulante (espinacas, col, cerveza, cebolla y ajo en grandes cantidades, etc).
  • Tetraciclinas y quinolonas con leche y derivados lácteos: la absorción del antibiótico se reduce hasta en un 50 % por la formación de complejos insolubles.
  • IMAOS con alimentos ricos en tiramina: pueden causar graves efectos secundarios, habrá que evitar los alimentos ricos en tiramina (quesos curados, alimentos fermentados..).
  • Bifosfonatos con alimentos: se deben tomar alejados de la comida porque así se favorece su absorción, y hay que tener en cuenta que la cafeína puede disminuir hasta en un 60% su absorción.
  • La soja interacciona con el tamoxifeno ya que contiene fitoestrógenos que actúan como antagonistas inhibidores de los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C9.

¿Cuáles son las pautas generales a seguir?

La recomendación general es tomar la medicación siempre a la misma hora y de la misma forma todos los días.

De forma general debe evitarse el consumo de medicamentos con bebidas alcohólicas, con leche o derivados (si no se indica lo contrario), te o café, suplementos con fibra o zumo de pomelo. En el caso de producirse un cambio radical de dieta (vegetariano estricto…) se deberá tener en cuenta.

La medicación se puede tomar “con las comidas” que es durante o inmediatamente después de ingerir alimentos. Esto ayuda a disminuir las molestias digestivas que pueda provocar el fármaco.

O  “fuera de las comidas o en ayunas”, lo cual indica que hay que tomarlo con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas, con una vaso de agua. Para evitar así posibles interferencias con los alimentos.

Fármacos que se recomiendan tomar en ayunas

  • Bifosfonatos, ciprofloxacino, ampicilina, cloxacilina, didanosina e indinavir.
  • Azitromicina, captoprilo, isoniazida y penicilina.

Fármacos que se recomiendan tomar con alimentos

  • Griseofulvina, atovacuona, diazepam, fenitoína, anticonceptivos.
  • Claritromicina, digoxina, carbamazepina e itraconazol.

¿Qué pasa si tomo mi medicación junto con alcohol o café?

El alcohol puede alterar los efectos de algunos fármacos, como del acenocumarol, la insulina y metformina, analgésicos…

La cafeína puede aumentar la absorción y biodisponibilidad del paracetamol, AAS y ergotamina.

¿Cuáles son las medidas de prevención que debemos tener en cuenta?

  • Cuando al paciente se le instaure una nueva medicación habrá que tener en cuenta toda la información reflejada en su historia clínica (fármacos que tome con o sin receta, automedicación, suplementos alimenticios, plantas medicinales, vitaminas, hábitos dietéticos, consumo de alcohol, tabaco…).
  • Valorar la necesidad de dar suplementos a que pacientes que tomen medicación crónica que causa déficit de vitaminas, como por ejemplo los que toman inhibidores de la bomba de protones.
  • Hay que tener especial cuidado en ancianos, embarazadas, pacientes de bajo peso corporal y con alteraciones renales.
  • Habrá que llevar una vigilancia especial en pacientes que toman medicamentos con estrecho margen terapéutico.
  • Para disminuir el riesgo de interacción medicamento-alimento, revisar la necesidad del tratamiento (desprescripcion).
  • Informar al paciente de las interacciones clínicamente relevantes medicación-alimento (sustituye a evitar asociaciones contraindicadas)

Entrada elaborada por Raquel Prieto Sánchez.

La autora trabaja actualmente como farmacéutica de Atención Primaria en la Gerencia de AP de Cantabria. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Prácticas seguras para el uso de opioides en pacientes con dolor crónico

En 2015 el Ministerio de Sanidad publicó un documento de prácticas seguras, elaborado por un grupo multidisciplinar de expertos de 12 sociedades científicas relacionadas con el tratamiento de pacientes con dolor crónico, dirigido por Mª José Otero del ISMP-España.

papaver somniferumEste documento tiene como finalidad revisar la evidencia científica, establecer prácticas seguras consensuadas para evitar errores frecuentes con opioides y mejorar su seguridad en pacientes con dolor crónico.  

Para su desarrollo se ha utilizado una técnica Delphi a dos rondas, tras las cuales se consensuaron 122 prácticas dirigidas a instituciones sanitarias, profesionales sanitarios y a pacientes, familiares o cuidadores.

Instituciones sanitarias

Entre las practicas seguras dirigidas a instituciones sanitarias destacan:

  • La elaboración de guías y protocolos que contemplen: pautas de inicio, mantenimiento y rescate, selección de medicamentos, cálculo de dosis, manejo de pacientes de alto riesgo, interacciones y monitorización de tratamientos.
  • También se consideran prácticas seguras el promover la formación en el manejo del dolor crónico, el uso de técnicas de evaluación del dolor y test para valorar el riesgo de abuso, así como la difusión de errores de medicación asociados a los opioides.
  • Las instituciones deben facilitar la comunicación y cooperación entre los profesionales.
  • En el sistema de prescripción electrónica se pueden introducir protocolos estandarizados con las dosis habituales, alertas de duplicidades y de dosis máximas.
  • La consolidación de la historia clínica compartida e interoperable es un apoyo en la prescripción segura, sin embargo, los costes que genera su puesta en marcha no siempre son asumibles por las instituciones.
  • La selección de opiodes, reduciendo la variedad, concentraciones y  presentaciones, la ubicación en zonas separadas, el cuidadoso etiquetado de los envases similares para evitar errores de medicación, se han considerado prácticas que aumentan la seguridad dentro de las instituciones.
  • El consumo de naloxona se recomienda como indicador indirecto del abuso de opioides, sin embargo, este documento no incluye otros indicadores por la dificultad de obtener información necesaria para su cálculo.

Profesionales

Entre las prácticas seguras dirigidas a los profesionales sanitarios, el documento recoge 31 orientadas a procedimientos y 44 a medicamentos asociados a errores, que no pueden faltar entre las herramientas que manejan diariamente los médicos.

Estas recomendaciones son un excelente recopilatorio de prácticas seguras, en las  que se recogen desde la necesidad de revisar todos los tratamientos y detectar factores que puedan afectar la prescripción de opioides, como por ejemplo el uso concomitante con  benzodiacepinas, hasta el rigor que se debe seguir en la prescripción en pacientes con dolor crónico oncológico y no oncológico.  También incluye prácticas específicas para cada opioide: morfina, fentanilo, oxicodona e hidromorfona y destaca la necesidad de garantizar la conciliación de los tratamientos con opiodes, cuando hay transiciones entre diferentes niveles asistenciales, así como la de hacer partícipes a los propios pacientes de su tratamiento.

Sin embargo, se echan en falta otras actuaciones específicas centradas en prácticas no seguras que se están extendiendo en nuestro medio, entre las que podemos mencionar:

  • Uso de fentanilo transdérmico en pacientes naïve, titulando con distintas presentaciones de parches. Dado que la experiencia clínica es limitada en pacientes sin tratamiento previo con opioides, es aconsejable en estos casos administrar dosis bajas de opioides de liberación inmediata (morfina, hidromorfona, oxicodona, tramadol o codeína) hasta alcanzar la dosis equianalgésica a fentanilo 25 μg/h, tal y como consta en su ficha técnica.
  • Uso por parte de los pacientes de medicación de rescate de forma pautada, no a demanda. En este aspecto es muy útil que los profesionales asesoren a los pacientes para que lleven un diario del dolor, en el que registren, entre otros, las veces que necesitan utilizar medicación de rescate.
  • Pautar los parches de fentanilo cada 48 h, en vez de 72 h, de forma sistemática, para evitar el dolor por fallo de final de dosis.
  • Muchos profesionales no conocen o no manejan herramientas como el Opioid Risk Tool, recomendada para detectar pacientes que pueden ser propensos a conductas adictivas. Se compone sólo de 5 ítems. En los pacientes de riesgo el seguimiento ha de ser especialmente estrecho.
  • Uso generalizado de formas de liberación rápida de fentanilo transmucosa para el dolor disruptivo crónico de origen no oncológico. Dado que es un uso fuera de ficha técnica, el RD 1015/2009, que regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, establece que este uso debe ser “excepcional“ y que el médico prescriptor debe justificar en la historia clínica la necesidad de su uso, obtener su consentimiento informado, notificar las sospechas de reacciones adversas y respetar las restricciones y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario, si los hubiera. En cuanto a este último requisito, dado que lo excepcional se está convirtiendo en habitual, los centros sanitarios deberían elaborar protocolos que respalden estas prácticas.

Pacientes

Como último eslabón en la cadena de utilización de opioides, los pacientes, cuidadores y familiares juegan un papel muy importante, por ello, otra práctica segura recogida en el documento es que se les debe informar de los objetivos del tratamiento y de los riesgos, estableciendo un Plan Individualizado de Tratamiento y un calendario de visitas. Esto ayudará al adecuado cumplimiento y a disminuir los riesgos asociados.

El paciente debe jugar un papel protagonista y activo en la compresión de su patología y tratamiento, por lo que han de:

    • Comunicar a los profesionales sanitarios sus tratamientos y patologías concomitantes.
    • Entender el plan de tratamiento y el correcto uso, manipulación y control de estos fármacos.
    • Nunca deberán quedarse con dudas tras las consultas.
    • Asegurar un correcto cumplimiento de la dosis y posología.
    • Evitar manipular las formas farmacéuticas.
    • Aprender a identificar su patología, diferenciando el dolor irruptivo que pueda precisar medicación de rescate.
    • Llevar un “calendario o diario de dolor.”
    • Conocer los riesgos de su uso, de su mal uso o abuso, de la interrupción inadecuada, y de la influencia que estos fármacos tienen sobre las actividades diarias.
    • Conocer cómo se deben almacenar y desechar correctamente.
    • Disponer de datos de contacto de profesionales sanitarios para resolver sus dudas.

 

Como conclusión, los analgésicos opioides tienen indudables beneficios, pero también son responsables de numerosos eventos adversos, algunos de ellos prevenibles, por lo que es necesario implementar prácticas seguras para minimizarlos y evitar daños innecesarios a los pacientes. La disponibilidad de esta relación de prácticas seguras, dirigidas a evitar los errores más frecuentes en el uso de opioides en pacientes con dolor crónico, facilitará el desarrollo de herramientas e intervenciones para su traslado a la práctica asistencial, lo que contribuirá a mejorar la seguridad en el uso de estos fármacos.

Entrada elaborada por María Belén de la Hija, Virginia Arroyo Pineda y Reyes García Díaz-Guerra.

Las autoras trabajan actualmente en el Servicio de Farmacia de Atención Primaria de la Gerencia de Atención Integrada de Talavera de la Reina del SESCAM. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Valoración del riesgo/beneficio en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. A propósito de una interacción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia más frecuente y representa hasta el 70% de los casos de demencia. Aunque actualmente no se conoce ningún tratamiento capaz de curar o prevenir la enfermedad, están comercializados en España para su tratamiento sintomático: a) Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE): donepezilo, rivastigmina y galantamina; autorizados para la EA leve o moderada; b) Antagonista no competitivo de los receptores de N-metil D-Aspartato: memantina; autorizado para la EA moderada y grave.

anciano demenciaCon el fin de tratar comorbilidades asociadas a los IACE, es frecuente la prescripción de fármacos con efectos anticolinérgicos en pacientes con EA. Su uso contrarresta la modesta eficacia de los IACE, dado que ejercen su efecto farmacológico por un mecanismo de acción opuesto y favorecen la aparición de toxicidad anticolinérgica, que se asocia con múltiples efectos adversos sobre el sistema nervioso, tanto periféricos (sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria o visión borrosa, entre otros) como centrales (delirium y deterioro cognitivo). La intensidad de los efectos adversos aumenta cuanto mayor es la edad del paciente, su carga anticolinérgica acumulada por el conjunto de medicamentos y peor es su función cognitiva basal. Por estos motivos, los anticolinérgicos se consideran fármacos inapropiados en pacientes de edad avanzada y con demencia.

Teniendo en cuenta lo desaconsejado de esta combinación de medicamentos, el servicio de farmacia de Atención Primaria realizó una intervención en el área sanitaria para conocer la prevalencia de prescripción concomitante de IACE y anticolinérgicos en un Área de Salud, identificar los pacientes afectados por la interacción descrita e informar a los médicos responsables para valorar la idoneidad de los tratamientos y mejorar su eficacia y seguridad.

Para ello, se seleccionaron todos los pacientes en tratamiento con IACE y algún fármaco anticolinérgico en el primer trimestre de 2015. Para la identificación de anticolinérgicos, se utilizó como referencia la revisión de Durán et al., asignando una puntuación a cada fármaco en función de su potencia anticolinérgica. Los datos de fármacos dispensados, edad y sexo de los pacientes, fueron obtenidos del Sistema de Información de Consumo Farmacéutico Concylia, que contiene información sobre especialidades farmacéuticas dispensadas con receta del SNS por las oficinas de farmacia de Castilla y León.

Se proporcionó a cada médico una nota informativa sobre la interacción, la relación de pacientes afectados y recomendaciones para optimizar la farmacoterapia en la EA:

  • Antes de iniciar tratamiento para la EA, revisar el plan terapéutico con el fin de minimizar o retirar, si es posible, fármacos con efectos anticolinérgicos.
  • En caso de que sea necesario iniciar tratamiento con antipsicóticos, son de elección risperidona o haloperidol, durante el menor tiempo posible.
  • Hacer un seguimiento regular del paciente y valorar la retirada del IACE o memantina si se detecta falta de eficacia o en caso de que ésta sea incierta.

Bajo estos criterios se incluyeron 486 pacientes, lo que supone un 59,0% sobre el total de pacientes con EA del Área. El 66,0% eran mujeres, 86,8% mayores de 75 años y tenían prescritos una media de 9,2 fármacos/paciente. El número medio de fármacos anticolinérgicos por paciente fue 1,6; el 38,3% de ellos tenían prescritos varios fármacos anticolinérgicos y el 23,9% algún fármaco de alta potencia anticolinérgica. En cuanto a la carga anticolinérgica acumulada por paciente, 442 (90,9%) obtuvieron una puntuación entre 1 y 3 y 44 (9,1%) obtuvieron una puntuación entre 4 y 6; estos últimos, con un promedio de 80,3 años y 3,5 fármacos anticolinérgicos/paciente.

En la población mayor de 65 años, se encontró una asociación estadísticamente significativa entre tomar IACE y tomar anticolinérgicos de forma concomitante (p<0,001). Es más probable tomar anticolinérgicos entre quienes toman IACE que entre los que no toman IACE (OR = 3,9; IC = [3,4-4,6]). Los grupos terapéuticos más frecuentemente implicados en la interacción con los IACE fueron antidepresivos (37,0%) y antipsicóticos (31,9%).

A la vista de los resultados obtenidos se puede concluir que la prevalencia de la interacción entre IACE y anticolinérgicos es relevante (más de la mitad de los pacientes con EA), considerando que además afecta a población vulnerable. Proporcionar a los médicos información en base a la evidencia disponible sobre la interacción, los fármacos implicados y su potencia anticolinérgica, podría ser una herramienta de ayuda a la toma de decisiones clínicas, que permitiría mejorar la seguridad y los resultados en salud de los pacientes.

Entrada elaborada por María Jesús Hernández Arroyo y Alfonso Díaz Madero

Los autores trabajan actualmente en el Servicio de Farmacia de la Gerencia de Atención Primaria de Zamora. La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrollan su actividad profesional.

Antidepresivos, antipsicóticos y prolongación del intervalo QT: un factor de riesgo para sufrir TdP

En anteriores entradas hemos tratado el tema de las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) y a su relación con diversos factores, como la polimedicación, que hacen que algunos pacientes sean más susceptibles a sufrirlas que otros. Así, los ancianos son una población especialmente vulnerable, en la que la polimedicación se ha asociado con un incremento de la mortalidad.

Entre los medicamentos comúnmente prescritos en ancianos destacan los antidepresivos, antipsicóticos, hipnóticos y sedantes, empleados en numerosas situaciones clínicas. Es conocido el incremento del riesgo de muerte asociado al uso de antipsicóticos, especialmente en ancianos con demencia. Asimismo, existe evidencia que relaciona un incremento del riesgo de muerte con el tratamiento con antidepresivos. Una posible explicación a esta relación es la capacidad de ciertos antipsicóticos y antidepresivos de prolongar el intervalo QT.

El intervalo QT se define como el tiempo entre el inicio del complejo QRS y el final de la onda T y representa el tiempo comprendido entre la despolarización y la repolarización ventricular (Figura 1).

ECG

Figura 1. Intervalo QT en el ECG (Boletín Infac)

La prolongación del intervalo QT puede ser el origen de una taquicardia ventricular polimórfica denominada “Torsión de Puntas” (TdP o Torsades de Pointes), que puede manifestarse con síncope, mareos o palpitaciones, Habitualmente se resuelve de forma espontánea; pero en ocasiones, produce fibrilación auricular y se relaciona con muerte súbita cardíaca.

El riesgo de presentar prolongación del intervalo QT se incrementa especialmente en pacientes polimedicados y en los que concurren distintos factores de riesgo. Generalmente, el mecanismo por el que determinados medicamentos prolongan el intervalo QT se relaciona con el bloqueo de los canales de potasio cardiacos.

La prolongación del intervalo QT podría darse a dosis superiores a las recomendadas o a las dosis recomendadas en caso de interacciones medicamentosas de tipo farmacocinético (por ejemplo, si se administran de forma concomitante con medicamentos que inhiben el citocromo P450). También se produce cuando se administren de forma conjunta dos fármacos que prolonguen el QT directa o indirectamente (interacción medicamentosa de tipo farmacodinámico).

Muestra de la importancia y gravedad de este efecto secundario es la existencia de una clasificación de medicamentos según su riesgo de TdP, accesible a través de internet mediante registro gratuito. En ella se encuentran los listados actualizados de medicamentos que prolongan el intervalo QT agrupados en tres grupos según su riesgo de producir TdP:

  • conocido (tienen riesgo de provocar TdP cuando se utilizan en sus indicaciones autorizadas),
  • posible (la evidencia disponible sugiere que pueden prolongar el intervalo QT, pero no hay pruebas suficientes de que provoquen TdP al usarlos en sus indicaciones autorizadas) o
  • condicional (sólo cuando se dan otros factores de riesgo concurrentes). Sin embargo, no aporta información sobre la magnitud de dicho riesgo.

En relación a lo anterior, traemos a colación un trabajo cuyo objetivo fue estudiar la asociación entre la prescripción de antidepresivos y antipsicóticos (con diferentes riesgos de TdP) y riesgo de mortalidad por cualquier causa en mayores de 65 años. Se emplearon las tres categorías del párrafo anterior (conocido, posible o condicional) y se añadió una cuarta (sin clasificar). Se trata de un estudio de casos-controles llevado a cabo en Suecia en el que se incluyeron aquellos pacientes de edad ≧ 65 años fallecidos fuera del hospital entre 2008 y 2013 (n= 286.092) frente a 1.430.460 controles.

El uso de antidepresivos catalogados como de riesgo de TdP conocido o posible se relacionó con un mayor riesgo ajustado de mortalidad (1,53; IC95% 1,51-1,56) y  (1,63; IC95% 1,61-1,67) respectivamente, en comparación con aquellos catalogados como de riesgo condicional (1,25; IC95% 1,22-1,28) o sin clasificar (0,99; IC95%  0,94- 1,05). Por su parte, los antipsicóticos clasificados como de riesgo conocido se asociaron con un riesgo mayor (4,57; IC95% 4,37-4,78) que los de riesgo posible (2,58; IC95% 2,52-2,64) o sin clasificar (2,14; IC95% 2,03-2,65).

Al desagregar por moléculas, las de mayor riesgo fueron mirtazapina > citalopram > sertralina > amitriptilina en antidepresivos y haloperidol > risperidona >olanzapina > quetiapina en antipsicóticos.

A la vista de estos resultados y dada la alta prevalencia de utilización de antidepresivos y antipsicóticos en España, cobran más importancia intervenciones realizadas por servicios de farmacia de Atención Primaria, destinadas a mejorar la seguridad en la prescripción de estos medicamentos. Así, parece más sensato que empecemos a afrontar estas cuestiones de forma proactiva y más, si contamos con herramientas como los criterios de Beers y los STOPP que han demostrado su validez y utilidad como predictores de Reacciones Adversas a Medicamentos, atención en Servicios de Urgencias y hospitalización.

A veces, uno se siente como un disco rayado cuando un día sí y el otro también, insiste sobre la importancia de conceptos como la prescripción prudente, la revisión sistemática y periódica de los tratamientos y, en caso necesario, la deprescripción o retirada de los mismos. Sin embargo, nuestro convencimiento de estar en lo cierto nos impulsa a ello.  Se dice que cuando a Voltaire le reprochaban volver una y otra vez sobre lo mismo, él respondía: “Me repetiré hasta que me entiendan”. Pues nada, en eso mismo estamos nosotros.

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle

Farmacéutico de Atención Primaria

El autor trabaja actualmente en el Distrito Sanitario Costa del Sol (Málaga). La publicación de esta entrada se ha realizado con carácter personal y no tiene porqué representar la posición de la organización en la que desarrolla su actividad profesional.

Medicamentos biosimilares Parte II: ¿seguridad y eficacia comparable?

Continuando nuestra entrada anterior, seguiremos dando respuesta a algunas de las principales inquietudes que despiertan los biosimilares.

Iguales

¿Cómo es el desarrollo preclínico de los biosimilares?

La mayoría de los biosimilares que se van a comercializar son productos derivados de proteínas, por eso la Directriz Europea que regula la metodología a utilizar en los ensayos no clínicos y clínicos para este tipo de productos, se considera de referencia.

En enfoque gradual “paso a paso” implica una comparación entre el biosmilar y su referencia que comienza con una caracterización estructural y físico-química, seguida de la determinación de la actividad biológica e impurezas y la evaluación de la estabilidad. De igual modo, no se podrán iniciar ensayos clínicos sin que existan previamente ensayos no clínicos donde se demuestre la biosimilitud.

Parte de estos estudios no clínicos pueden ser extraídos de los ensayos realizados para la caracterización del producto final, tales como:

  • unión del fármaco a su diana/receptor
  • transducción de la señal en las células diana
  • actividad y viabilidad funcional de las células como resultado del mecanismo de acción

Los estudios deben ser lo suficientemente sensibles y específicos como para poder considerar no relevantes las diferencias encontradas con diferentes lotes del producto de referencia. Estos ensayos deben cubrir todo el espectro de aspectos farmacológicos / toxicológicos de importancia clínica para el producto de referencia y en función de la clase de producto.

Se consideran más sensibles los estudios in vitro que los estudios in vivo, quedando estos últimos relegados a las situaciones donde se precisen dilucidar aspectos que no pueden ser claramente determinados en estudios in vitro (ej. cuando se utilizan excipientes poco conocidos).

¿Qué ensayos clínicos deben realizarse con los biosimilares?

De acuerdo con el enfoque gradual, se debe comenzar con estudios de tipo farmacocinético (PK) y, si es factible, estudios farmacodinámicos (PD), seguidos de estudios de eficacia clínica (si procede), para llegar por último a los estudios de seguridad.

Los estudios farmacocinéticos son los más sensibles para detectar la diferencia entre el medicamento biosimilar y su referencia. Para su diseño, deberán seguir las directrices correspondientes (sobre farmacocinética y bioequivalencia). Como norma general serán estudios cruzados con voluntarios sanos, a dosis única, salvo que las dosificaciones del producto no lo hagan viable y se tengan que utilizar pacientes con dosificaciones múltiples.

Siempre que sea posible, los estudios PK se acompañarán de estudios PD con marcadores debidamente seleccionados; si con estos marcadores se permite establecer una comparabilidad inequívoca, no serán necesarios más estudios de eficacia pero esto no es lo normal por lo que, en general, se deberán llevar a cabo estudios adicionales, randomizados, doble ciego, de diseño paralelo, normalmente de no inferioridad.

¿Podemos esperar la misma eficacia de un biosimilar que de su referencia?

Sí, teniendo en cuenta el margen intrínseco de variabilidad de cualquier medicamento biológico

El propósito de los ensayos de eficacia es confirmar que el rendimiento clínico del biosimilar es comparable al del producto referencia y no deben ser utilizados para justificar diferencias en los atributos cualitativos del producto (por ejemplo, diferencias en el grado de pureza del producto). Para ello, la fijación de la variable principal en este tipo de estudios debe ser caracterizada teniendo en cuenta las directrices específicas para los diferentes tipos de biosimilares:

De acuerdo con lo anterior, la demostración de eficiacia equivalente entre biosimialres y su referencia, no requiere ensayos clínicos de eficacia cuando los estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos son más sensibles a la diferencia entre ambos.

¿Cómo se evalúa la seguridad de un biosmilar?

La cantidad y tipología de estudios comparativos de seguridad que debe aportar un biosimilar dependerán de las reacciones adversas descritas en el resumen de características del medicamento de referencia (EPAR).

Se debe prestar atención a los posibles aspectos de seguridad derivados del uso de un procedimiento de fabricación diferente por parte del biosimilar, sobre todo a la inmunogenicidad y a las reacciones relacionadas con la infusión del producto.

El desarrollo de anticuerpos está influenciado por muchos factores, tales como el sistema de expresión en el que se produce la proteína, el sistema de purificación, o su formulación final. Muchos de ellos son detectables en la caracterización del producto o en los estudios preclínicos, tal como se ha visto anteriormente pero hay otros factores que influyen en la inmunogenicidad de proteínas que siguen siendo desconocidos e impredecibles. Por ello es necesario evaluarla clínicamente con estudios adecuados.

Para evaluar la inmunogenicidad se llevarán a cabo ensayos en paralelo y doble ciegos que permitan medir y comparar la respuesta inmune del biosimilar y su referencia, similares a los que tiene que hacer todo medicamento biológico.

Todos los medicamentos biosimilares están sometidos a un especial seguimiento poscomercialización, que irá en función del plan de gestión de riesgos con el que se ha puesto en el mercado. Siempre se debe presentar especial atención a los problemas de inmunogenicidad que se puedan declarar.

¿Cómo podemos identificar si un medicamento es un biosimilar?

No existe una identificación específica para biosimilares. Si se quiere conocer si un medicamento es biosimilar se puede usar el filtro correspondiente en el buscador de la AEMPS o de la EMA.

Todos los medicamentos biosimilares deben cumplir los mismos requisitos en cuanto etiquetado, ficha técnica y prospecto que los demás medicamentos. Cabe recordar que no se va a encontrar las siglas “EFG” en sus envases, puesto que no son “equivalentes farmacéuticos genéricos” y no son sustituibles por el farmacéutico en su dispensación en la oficina de farmacia (Véase artículo 89 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Por otro lado, al igual que el resto de medicamentos, todos los biosimilares comercializados después del 1 de enero de 2011, tienen que llevar el triángulo negro en su prospecto y en la información destinada a los profesionales sanitarios; ello indica que están sometidos a un seguimiento adicional desde un punto de vista de farmacovigilancia.

También hay que resaltar que su presencia en el mercado se utiliza para crear conjuntos de referencia y aplicar la correspondiente bajada de precios a los medicamentos con igual principio activo e idéntica vía de administración (Véase artículo 98 de Real Decreto Legislativo 1/2015).

Como conclusión, podemos decir que disponemos de un procedimiento eficaz para evaluar la autorización de medicamentos, acorde con los conocimientos científicos actuales, independientemente de su origen, fabricante o responsable de comercialización. Los profesionales sanitarios tenemos una responsabilidad importante a la hora transmitir su credibilidad a los pacientes, canalizando la notificación de los riesgos asociados a la utilización de un medicamento por el canal profesional habilitado para ello.

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara

Medicamentos biosimilares Parte I: la nueva batalla comercial

Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico esencialmente similar a otro medicamento biológico de referencia que se comercializa cuando ha caducado su patente. Su existencia se contempla en la normativa comunitaria de medicamentos de uso humano desde su revisión de 2003.

Hasta hace relativamente poco tiempo, la presencia de medicamentos biosimilares de medicamentos biológicos era prácticamente inexistente, a pesar de un mercado potencialmente al alza y de alto crecimiento. El hecho de poder dedicar los esfuerzos a la fabricación de omeprazoles, enalapriles, atorvastatinas, etc, ha sido muy rentable en comparación con las dificultades que ofrece la comercialización de un medicamento biológico; pero esto está cambiando. A nadie se le escapa que el futuro de la farmacoterapéutica de gran parte de las patologías crónicas actuales, pasa por medicamentos basados en la señalización celular y en las terapias avanzadas: es decir medicamentos biotecnológicos.

No será extraño volver a revivir la sempiterna intoxicación de los profesionales sanitarios con viejos tópicos infundados, como un “deja vu” de lo que ya vivimos con los genéricos desde finales de los 90. En esta ocasión hay un jugoso aliciente: la materia prima, los procesos de fabricación, la estructura y composición del medicamento biológico, no permite establecer una sustitución en la oficina de farmacia pero sí se permite una intercambiabilidad en un entorno clínico controlado, con un seguimiento médico más intensivo (intercambiabilidad).

Todos los medicamentos biológicos (inmunológicos, derivados de sangre o plasma humanos, de terapias avanzadas y biotecnológicos) son susceptibles de dar lugar a la comercialización de biosimilares, cuando las patentes y periodos de protección lo permitan. La mayoría de ellos van a ser productos derivados de proteínas recombinantes, pero también llegarán heparinas, de las que se desconoce realmente cuál es la fracción molecular de su efecto terapéutico.

Dicho esto intentaremos responder a algunas pregunta clave sobre biosimilares:

¿Cuánto difiere un biosimilar de su medicamento de referencia?

La biosimilitud tiene que ser demostrada sobre el producto final asumiendo que no van a ser medicamentos idénticos pero, cualquier diferencia tanto cualitativa como cuantitativa, deberá ser justificada y deberá demostrar que no influye en la eficacia o seguridad del producto: siendo lo que va a marcar la cantidad de ensayos no clínicos y clínicos que se van exigir posteriormente al biosimilar.

Por tanto, el primer paso es garantizar la similitud entre las sustancias activas de biosimilar y su referencia  en términos físico-químicos y biológicos.

Puede parecer de obvio pero hay que recordar que estamos hablando de sustancias activas que son organismos vivos o derivadas de ellos; cualquiera de las siguientes variaciones puede implicar que el medicamento biológico que las contenga sea considerado nuevo o distinto:

–  Cambios en el banco de células de trabajo, puede dar lugar a un perfil de impurezas e inmunogenicidad y una actividad distinta de la sustancia activa

– Cambios en el proceso utilizado en la expresión y reproducción (cultivo celular/fermentación): puede conducir a un patrón de glicosilación atípico, una mayor variabilidad en la eficacia y seguridad.

–  Cambios en los procedimientos de recolección y purificación, dado que pueden generar un perfil de impurezas distinto.

Como ejemplos recientes podemos hablar de la famosa contaminación de la vacuna frente al rotavirus con restos de circovirus.

También es preciso recalcar que la fabricación de biosimilares no está al alcance de cualquiera: los requisitos de esterilidad y el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación, solo lo cumplen unos pocos centros de producción europeos.

Por todo ello, el solicitante debe demostrar:

  • las características moleculares y el perfil de atributos de calidad comparables al medicamento de referencia;
  • el rendimiento y la consistencia del proceso de fabricación.

¿Cómo se compara la calidad de un biosimilar y su referencia?

La variabilidad de los atributos cualitativos del medicamento biosimilar (caracterización de la sustancia activa, perfil de impurezas…), no pueden ser superiores a la variabilidad entre los diferentes lotes del medicamento de referencia. No olvidemos que los medicamentos biológicos, tienen una variabilidad intrínseca entre lotes lo suficientemente importante como para que exista una autorización previa a su liberación: es decir, no son idénticos entre sí mismos.

Dado que se asume que es factible llegar a un biosimilar utilizando diferentes procedimientos, es lógico pensar que el perfil de impurezas sea diferente: restos de las células del banco utilizado, restos de ADN de las células utilizadas, restos de los reactivos utilizados… Por eso la Directriz EMA/CHMP/BWP/247713/2012 no los considera relevantes pero exigirá posteriormente una caracterización del riesgo que ello supone, a través de estudios clínicos y no clínicos apropiados.

¿Qué se compara exactamente en términos de calidad?

De acuerdo con el enfoque progresivo de la valoración de la biosimilitud, entre dos medicamentos biológicos, se debe llevar a cabo una caracterización fisicoquímica y biológica completa de la sustancia activa, algo crucial ya que será lo que marque el tipo de estudios clínicos y no clínicos exigibles posteriormente.

La caracterización físico química debe incluir una secuencia de aminoácidos igual entre ambos medicamentos, al igual que la secuencia de grupos carbono y amino terminales, puentes disulfuro y grupos sulfhidrilos libres.

Se critica muy a menudo que los medicamentos biosimilares de naturaleza proteica, pueden tener un patrón estructural distinto y por tanto, una eficacia distinta. Pues bien, la Directriz deja claro que las modificaciones post-traduccionales como por ejemplo: glicosilación, oxidación, desamidación…, deben caracterizarse adecuadamente. Los hidratos de carbono, si están presentes, deben ser comparados a fondo entre el biosimilar y su referencia; se incluirán los perfiles generales de glicanos y patrones de específicos del lugar de glicosilación.

La capacidad de alcanzar el efecto biológico del medicamento biosimilar, debe ser minuciosamente evaluada con el medicamento de referencia, como paso esencial para la caracterización del producto. Ello se lleva a cabo a través de ensayos como los de unión ligando-receptor, ensayos enzimáticos, ensayos basados en la actividad celular, etc.

También los perfiles de inmunogenicidad son estrechamente comparados, sobre todo si se trata de anticuerpos monoclonales, donde se deberán llevar a cabo estudios que evalúan la afinidad y capacidad de unión a su diana. Se debe comparar la capacidad de unión a los receptores de IgG FC (tales como FcγR, C1q, FcRn).

¿Qué pasa con los cambios durante la vida comercial del medicamento?

Toda autorización de medicamentos tiene un carácter blindado, de manera que cualquier modificación requiere una nueva autorización, para la que se debe aportar información proporcional a su magnitud o relevancia[5]. Es preciso recordar que algunos medicamentos de referencia como Remicade®, han sido sometidos a un sinfín de modificaciones de importancia mayor, que afectan a la calidad de su producción y al origen de sus materias primas y por extrapolación a su eficacia y seguridad, hasta el punto de ser un medicamento bastante distinto del primero que se autorizó; nadie ha protestado.

No resulta lógico cuestionar el ejercicio de comparabilidad que se hace en la eficacia y calidad de sus biosimilares, cuando se han aplicado cambios de igual magnitud sobre el medicamento de referencia.

Sobre la eficacia y seguridad de los biosimilares hay mucho que decir pero os emplazamos a la segunda parte de esta entrada. Continuará…

Entrada elaborada por José Manuel Paredero.

Farmacéutico de Atención Primaria

Gerencia de Atención Integrada de Guadalajara

Intervención para una prescripción segura de fármacos que prolongan el intervalo QT

El síndrome de QT largo inducido por fármacos fue descrito por primera vez en el año 1964, al observarse que la quinidina podía prolongar el intervalo QT e inducir arritmias graves. A pesar de que inicialmente este efecto adverso se relacionó con fármacos antiarrítmicos, la lista de fármacos que a dosis terapéuticas son capaces de prolongarlo, está en continuo crecimiento.

arrhythmia-156099_1280Actualmente, las agencias reguladoras exigen la identificación de este posible riesgo en los nuevos medicamentos antes de su aprobación, lo cual no excluye su aparición postcomercialización, que de hecho constituye una de las causas más comunes de restricción de uso y/o retirada de fármacos del mercado.

Si bien es cierto que la aparición de síndrome de QT largo y torsade de pointes (TdP) es provocada principalmente por determinados fármacos, existen numerosos factores de riesgo predisponentes que con frecuencia coexisten en el mismo paciente: edad avanzada, sexo femenino, alteraciones electrolíticas (hipocalcemia, hipomagnesemia e hipopotasemia), disfunción hepática o renal, antecedentes de enfermedad cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, bradicardia, hipertrofia ventricular izquierda y cardioversión reciente de fibrilación auricular) o tratamiento simultáneo con más de un fármaco que prolonga el intervalo QT o que pueden inhibir su metabolismo o eliminación renal. Los grupos farmacológicos más frecuentemente implicados son los antiarrítmicos, antihistamínicos, antimicrobianos, antieméticos, neurolépticos y antidepresivos.

Dada la importancia de esta reacción adversa y con el fin de mejorar la seguridad en el paciente, decidimos hacer un estudio para conocer la prevalencia de la prescripción de fármacos con riesgo de prolongar el intervalo QT en nuestro Área de Salud (Gerencia de Atención Primaria de Zamora) e informar a los médicos responsables de los factores de riesgo asociados a la aparición de TdP. Lo presentamos en formato póster en el XIX Congreso de la SEFAP.

Fue un estudio descriptivo transversal y observacional de prevalencia que incluyó los pacientes, a los que se les dispensó, con receta del Sistema Nacional de Salud, algún fármaco con riesgo conocido (FRC) de prolongación del intervalo QT durante el mes de diciembre de 2013. Los datos fueron obtenidos del Sistema de Información de Consumo Farmacéutico Concylia.

Para identificar los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, se revisó la página web del Centro de Arizona para la Educación e Investigación en Terapéutica (AzCERT)  y se seleccionaron fármacos comercializados en España. Para la búsqueda de interacciones con FRC, se revisaron las fichas técnicas y la plataforma online LEXICOMP® (Lexi-interact). Se consideró interacción farmacodinámica al tratamiento concomitante con otros fármacos con riesgo (conocido, posible o condicional) de prolongar el intervalo QT e interacción farmacocinética al tratamiento concomitante con otros fármacos inhibidores fuertes del enzima implicado en el metabolismo del FRC o con otros que disminuyen su aclaramiento renal.

Los factores considerados de riesgo que podrían potenciar la prolongación del intervalo QT y/o producir TdP, fueron los siguientes:

– Obtenidos del programa Concylia: edad ≥65 años, sexo femenino, interacciones farmacodinámicas/farmacocinéticas con el FRC, y/o dosis de citalopram o escitalopram superior a la recomendada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) en mayores de 65 años.

– Obtenidos de la historia clínica: problema cardiaco, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, alteraciones electrolíticas (hipocalcemia, hipomagnesemia e hipopotasemia) e hiper/hipotiroidismo.

Desde el Servicio de Farmacia de Atención Primaria se proporcionó a cada médico, en febrero de 2014, información sobre factores que aumentan la posibilidad de aparición de síndrome de QT largo y TdP inducida por medicamentos, así como la relación de pacientes de su cupo en tratamiento con algún FRC. En esa relación se incluyeron: código de identificación de paciente (CIP), edad, sexo, FRC o con riesgo de prolongar el intervalo QT y fármacos que pueden modificar su metabolismo o eliminación renal. También se elaboraron recomendaciones para minimizar riesgos y se diseñó una encuesta con los siguientes objetivos: obtener información más completa sobre factores de riesgo en cada paciente, actitud clínica y opinión en cuanto a utilidad de la información facilitada. Por otro lado, se analizó a través del programa Concylia si en el mes de abril de 2014, se había eliminado o sustituido el FRC, en los pacientes identificados, por otro para la misma indicación pero sin riesgo proarritmico o al menos, con menos riesgo.

Con esos parámetros, identificamos 4.964 mayores de 18 años en tratamiento con al menos un FRC lo que supone el 3,2% sobre el total de usuarios mayores de 18 años, con tarjeta sanitaria del Área de Salud.

En la población estudiada se registraron 5.159 FRC. Los más frecuentemente prescritos fueron: azitromicina (27,7%), escitalopram (26,3%), citalopram (14,9%) y moxifloxacino (6,5%).

Del total de pacientes, el 39,6% estaban en tratamiento concomitante con algún fármaco que interaccionaba con el FRC: el 30,0% presentaban potenciales interacciones con otros fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QT, el 5,3% presentaban interacciones con fármacos que inhibían el metabolismo del FRC y el 4,4% presentaban ambos tipos de interacción. No se detectaron interacciones con fármacos que inhiben la eliminación renal del FRC. Se detectaron 2.597 interacciones, lo que supone una media de 1,32 por paciente. De los 2.045 pacientes en tratamiento con citalopram o escitalopram, 200 (9,8%) superaban la dosis máxima recomendada por la AEMPS en mayores de 65 años.

La información sobre pacientes en tratamiento con FRC y factores que aumentan el riesgo de síndrome QT largo se comunicó al total de médicos de Atención Primaria del Área (213), de los cuales, 54 (25,4%) devolvieron la encuesta cumplimentada. El 96,3% consideró útil haber recibido información y recomendaciones sobre los pacientes de su cupo; el 40,7% reconoció no valorar los posibles factores de riesgo antes de la prescripción; y el 96,3% consideró de utilidad recibir información sobre otros riesgos asociados al uso de los medicamentos en sus pacientes. El análisis realizado en el mes de abril, reveló que a 2.720 (54,8%) pacientes se les había retirado los FRC. En 220 de ellos, se sustituyó por otro con la misma indicación, pero sin riesgo o con menor riesgo de prolongar el intervalo QT. Los grupos farmacológicos de los FRC retirados con mayor frecuencia o sustituidos fueron: antibióticos (60,8%), antidepresivos (22,8%), antiarrítmicos (5,6%), antieméticos (5,5%) y neurolépticos (5,0%).

Como conclusión, la prevalencia detectada en el Área de Salud, en la prescripción de fármacos que prolongan el intervalo QT, es relevante teniendo en cuenta que los pacientes tenían además otros factores de riesgo. El farmacéutico de Atención Primaria, a través de la identificación de pacientes, sus factores de riesgo y su posterior comunicación a los médicos responsables, lleva a cabo una actividad de formación que permite un seguimiento más estrecho de este tipo de prescripciones, mejorando la calidad de la atención y seguridad en el paciente.

Entrada elaborada por María Jesús Hernández-Arroyo y Alfonso Díaz-Madero

10 mandamientos para un tratamiento centrado en el paciente

tenHace más de tres años Richard Lehman publicó, en su blog semanal del BMJ, los 10 mandamientos para una nueva terapéutica de John Yudkin, profesor emérito de Medicina en la University College London. Estos recogían de forma maestra las claves a tener en cuenta en el momento de tomar decisiones sobre los tratamientos crónicos y rápidamente fueron recogidos en varios blogs de referencia de nuestro entorno (Primum non nocere o Sano y Salvo). Desde entonces, poco a poco, se han ido incorporando en cursos de farmacoterapia e incluso en manuales de residentes como el Good GP Training Guide.

Si bien a lo largo de este tiempo han ido evolucionando y sufriendo alguna pequeña modificación, siempre se han mantenido fieles a su esencia. Hace unas semanas el British Journal of General Practice publicaba la última versión, que hemos traducido y adaptado.

1. No tendrás otro propósito que ayudar a los pacientes a conseguir los objetivos terapéuticos que deseen

En las decisiones relacionadas con el tratamiento, además del diagnóstico de la enfermedad, es esencial conocer los valores y preferencias de los pacientes. No debemos asumir que son las mismas para todos.

2. Buscarás siempre información sobre los beneficios, los daños y el coste de los tratamientos, y la compartirás con el paciente

La mayoría de los ciudadanos, pero también los profesionales sanitarios, tendemos a sobreestimar los beneficios y minimizar los riesgos de los tratamientos. Los instrumentos de ayuda a la decisión compartida, cada vez más presentes en las GPC, pueden ayudar a los pacientes a conocer cuáles son las diferentes opciones de tratamiento disponibles y a comprender mejor qué resultados esperar con cada uno de ellos.

3. Considerarás la actitud expectante especialmente en los casos en los que otras alternativas hayan fracasado o cuando no haya evidencia disponible

En los casos en los que la indicación no esté clara o el balance beneficio-riesgo del tratamiento sea dudoso, posiblemente la opción más razonable sea resistir la tentación de prescribir y revaluar la situación clínica más adelante.

4. Honrarás las fuentes que proporcionan información equilibrada y te protegerás de quienes las traicionan

No existe una única fuente de información farmacoterapéutica fiable, libre de sesgos, que esté permanentemente actualizada y que sea de utilidad tanto para profesionales como para pacientes. En este sentido, es esencial conocer las diferentes fuentes de información independientes y saber qué podemos encontrar en cada una de ellas.

5. Tratarás en función del riesgo y no de los factores de riesgo

La utilización de variables subrogadas en vez de variables finales en la evaluación de tratamientos es cada vez más frecuente. Richard Lehman ha llegado a calificar como “obsesión” la promoción de estrategias dirigidas a modificar valores de variables intermedias como el HbA1c o el LDL-c.

6. No idolatrarás los objetivos de tratamiento que establecen los comités de expertos

Las definiciones de la enfermedad y los objetivos de tratamiento establecidos por comités de expertos pueden estar sometidos a importantes sesgos. En este sentido siempre conviene cultivar un cierto escepticismo saludable.

7. Honrarás a los pacientes ancianos ya que, aunque suelen ser los que presentan un mayor riesgo de eventos, también son los más susceptibles de sufrir reacciones adversas al tratamiento

La mejor evidencia disponible se basa en lo que mejor funciona en pacientes con enfermedades aisladas, con datos extrapolados de ensayos clínicos en los que generalmente se excluyen las personas con comorbilidades y en poblaciones mucho más jóvenes que los pacientes que habitualmente acuden a la consulta. Siempre es difícil predecir qué ocurrirá en un paciente en concreto, y más en un anciano, por este motivo es esencial la optimización del tratamiento en las personas de edad avanzada.

8. Retirarás cualquier tratamiento cuyos beneficios no sean claros y  revisarás periódicamente la necesidad tanto del tratamiento como de las analíticas

Antes de iniciar cualquier tratamiento siempre se ha de valorar qué medicamentos se podrían retirar. Los fármacos que en un momento fueron eficaces y bien tolerados pueden dejar de serlo, por lo que se debe evaluar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento  aunque no sea uno mismo quien los ha indicado.

9. Intentarás encontrar el mejor tratamiento para cada persona

El NNT debe servir de guía inicial para la selección del tratamiento, ya que proporciona una idea aproximada de su efecto en una población concreta. En caso de que este fracase, podría ser necesario probar un tratamiento alternativo (o más) hasta encontrar el más apropiado para el paciente.

10. Utilizarás el menor número de medicamentos posible

La polimedicación provoca importantes problemas, especialmente en los ancianos. Como regla general al iniciar un tratamiento se debe utilizar un único principio activo a la dosis más baja posible. Y… antes de prescribir un nuevo tratamiento valorar si un tratamiento no farmacológico podría ser tan o incluso más efectivo.

Coincidimos plenamente con Richard Lehman al desear que pronto los mandamientos sean tan obvios que no parezcan ni originales ni necesarios.

Entrada elaborada por Laura Diego y Àngels Pellicer

El número total de medicamentos, principal factor de riesgo para sufrir una reacción adversa grave

Una Reacción Adversa a un Medicamento (RAM) es cualquier respuesta nociva y no intencionada a un fármaco. No solo incluye efectos perjudiciales e involuntarios derivados de su uso autorizado en dosis normales, sino también aquellos relacionados con errores de medicación y usos al margen de los términos de la autorización de comercialización, incluidos el uso equivocado, la sobredosis y el abuso del medicamento. Términos como efecto secundario, efecto adverso, efecto indeseable y efecto colateral son sinónimos de RAM.

En el estudio APEAS, publicado en 2008, la prevalencia observada de eventos adversos (EAs) en atención primaria fue de un 11,18‰ (IC95%: 10,52- 11,85). Por su parte, en lo referente a atención especializada, el estudio ENEAS, de 2005, arrojó una incidencia de pacientes con EAs relacionados directamente con la asistencia hospitalaria del 8,4%  (IC95%: 7,7% – 9,1%). En ambos ámbitos asistenciales fueron las RAM la principal causa detrás de esos EAs: el 48,2% en atención primaria y el 37,4% en especializada.

Dado el este alto impacto de las RAM sobre la seguridad del paciente, parece lógico pensar que un mejor conocimiento de aquellos factores de riesgo que predisponen al paciente a sufrirlas, podría ayudar a su prevención.

En esa línea va el estudio que traemos hoy, cuyo objetivo fue revisar sistemáticamente la evidencia existente sobre la relación entre factores relacionados con el paciente y el riesgo de sufrir una RAM grave. Para ello se llevó a cabo una búsqueda en diversas bases de datos. De las 2.859 referencias identificadas inicialmente, se seleccionaron 28 estudios, que incluyeron a 85.212 pacientes con 3.385 RAM graves (incidencia del 4%). Los factores de riesgo más frecuentemente analizados en los trabajos seleccionados fueron la edad, el sexo y el número total de medicamentos, siendo este último el factor de riesgo con una correlación más fuerte tanto en los análisis monovariables como en los multivariables. En el caso de la edad y el sexo, sin embargo, la evidencia no fue tan concluyente. De este modo, el número total de medicamentos fue el factor de riesgo relacionado con el paciente más frecuentemente documentado en RAM graves, tanto en población adulta en general como en ancianos.

Con las debidas reservas motivadas por la variedad de poblaciones estudiadas y de métodos empleados en los estudios revisados, este trabajo es la enésima llamada de atención sobre el grave problema para la seguridad del paciente que constituye la polimedicación (una búsqueda en PubMed con los términos “polypharmacy” y “adverse” arroja más de 2.000 referencias). Acerca de esta cuestión se ha escrito largo y tendido, tanto sobre sus causas como sobre posibles estrategias para combatirla, como la revisión sistemática de los tratamientos y, en su caso, la deprescripción. Recientemente se ha publicado un trabajo que llega a cuantificar su repercusión sobre la morbimortalidad y del que se hicieron eco nuestros compañeros de Hemos Leído, e incluso disponemos de evidencia sobre una posible relación entre polimedicación y mortalidad en personas mayores.

Grape Season

Así pues, tenemos, por una parte, multitud de voces que nos alertan y, por otra, herramientas y programas institucionales para su abordaje. Sin embargo, el problema parece lejos de atajarse. Como en la famosa novela de Steinbeck, entre todos seguimos engordando y madurando las uvas de la ira. Luego no nos llevemos las manos a la cabeza cuando llegue la vendimia.

Entrada elaborada por Rafael Páez Valle