AllTrials: la ‘prueba del algodón’ de los ensayos clínicos

dataHay datos que hablan elocuentemente por sí solos: echando la vista atrás, aproximadamente la mitad (¡!) de los ensayos clínicos realizados no han culminado con la publicación de sus resultados y los ensayos con resultados positivos presentan una probabilidad de ser publicados dos veces mayor que aquellos con resultados negativos. Este alarmante panorama no se reduce al ámbito de los medicamentos (un 27% de los ensayos con técnicas quirúrgicas permanecen ocultos) ni parece resolverse con el mero registro de los estudios, ya que hasta un 30% de los ensayos completados en ClinicalTrials.gov no ofrecen información sobre sus resultados y conclusiones).

Afortunadamente parece que, al menos en lo que respecta a los estudios más recientes, la tasa de publicación se está incrementando. Esto se ha debido, en buena medida, a la labor de concienciación que distintas iniciativas han desarrollado con importante eco mediático, reclamando de todos los agentes implicados en la investigación un compromiso firme de transparencia real, tal y como claramente establece la Declaración de Helsinki en los artículos 35 y 36.

Sin duda, la iniciativa más potente en este ámbito ha sido la protagonizada por la campaña AllTrials, lanzada a principios de 2013 por Bad Science, BMJ, Centre for Evidence-based Medicine, Cochrane Collaboration, James Lind Initiative, PLOS y Sense About Science. Con el respaldo de más de 500 organizaciones y más de 80.000 firmantes a título particular, las demandas de AllTrials son muy concretas: 1) todos los ensayos clínicos deberían estar registrados con un resumen del protocolo antes de su realización;  2) una vez finalizado el estudio, en el plazo máximo de un año se tiene que hacer público un resumen de los resultados; y 3) el informe completo del ensayo clínico también debe ser facilitado públicamente una vez elaborado. Suena razonable. Teniendo en cuenta que los ciudadanos prestan su consentimiento a ingresar en un estudio confiando en que los datos resultantes tendrán una utilidad práctica para la sociedad, se entiende que mantenerlos en secreto quiebra gravemente el acuerdo implícito de confianza entre participantes y responsables de la investigación.

La reivindicación de una mayor transparencia canalizada por AllTrials ha tenido repercusión en distintos foros. Como se avanzaba en una anterior entrada de este blog, el Parlamento Europeo ha adoptado una nueva normativa de ensayos clínicos que incluye la obligatoriedad de registro y rápida publicación del resumen de resultados para todos los ensayos con fármacos realizados en Europa. Por su parte, la EMA también parece haber dado marcha atrás en la restringida política de acceso a documentos que últimamente había adoptado, coincidiendo con la interposición de pleitos judiciales contra ella por parte de varias compañías farmacéuticas. En este sentido es necesario reconocer que también algunos representantes de la industria comienzan a sumarse a este movimiento con avances tangibles, ejemplificados por la web ClinicalStudyDataRequest.com. Las últimas organizaciones hasta el momento en dar pasos específicos han sido la OMS, decidida a impulsar una política global de acceso público a resultados de ensayos clínicos, y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) americanos, quienes han iniciado el procedimiento para, entre otras decisiones, ampliar la cobertura de ensayos clínicos obligados a volcar su información en el portal ClinicalTrials.gov.

Todo parece indicar que nos encontramos ante un cambio irreversible en el modo de concebir las buenas prácticas de la investigación clínica. Sin embargo el camino a recorrer apenas se ha iniciado, quedando pendientes retos de verdadera envergadura. Más que nunca son hoy necesarios reguladores dispuestos a supervisar eficazmente que se cumplen las nuevas leyes de transparencia, financiadores que condicionen la ayuda al registro inicial y publicación de resultados, así como editores exigentes en la solicitud a los autores del indispensable protocolo previo. A ello añadiríamos comités éticos capaces de asumir con mayor vigor la tarea de reclamar a los promotores la publicación de los datos derivados del ensayo y universidades que, al firmar el contrato, defiendan junto al investigador el derecho a acceder y publicar los datos.

Decíamos antes que los estudios más actuales, con moléculas de reciente aparición en el mercado, tienden a presentar un menor sesgo de publicación. No obstante, esta porción de evidencia científica representa aún una fracción muy limitada de aquella que profesionales sanitarios y gestores utilizan hoy en día para tomar decisiones. Precisamente éste es el caballo de batalla en el que AllTrials se halla ahora plenamente involucrado, conseguir el afloramiento de antiguos ensayos donde los fármacos protagonistas son utilizados en la actualidad. Un caso paradigmático sería el que concierne a Tamiflu (Oseltamivir), adquirido masivamente en Europa en el contexto de la pandemia de gripe A del año 2009. Sólo en el Reino Unido se destinaron 500 millones de libras al almacenamiento de antivirales, cuya supuesta eficacia en la prevención de la transmisión del virus y la reducción de complicaciones graves no ha podido hasta la fecha ser corroborada por investigadores independientes con acceso a los estudios originales de Roche.

En la actualidad son los nuevos antivirales dirigidos al tratamiento de la hepatitis C quienes están en boca de todos. ¿Cómo no va a ser del máximo interés facilitar el acceso a la totalidad de sus estudios, de modo que fuentes independientes puedan complementar con su juicio la visión del resto de estamentos implicados? Sin duda, los pacientes, los clínicos, los gestores y la propia sociedad bien lo merecen. Dicho esto, y contra lo que se podría pensar, hay que subrayar que los proyectos de investigación no patrocinados por la industria también muestran unas tasas preocupantes de no publicación. La disfunción del sistema es global y globalmente tienen que enfocarse las soluciones.

Los farmacéuticos de atención primaria tratamos de aportar información completa y rigurosa sobre medicamentos. Personalmente, tomar conciencia de que mis sesiones, boletines, protocolos y respuestas a consultas clínicas se han venido basando en tan sólo el 50% de la evidencia potencialmente disponible no me llena, como diría aquel, ni de orgullo ni de satisfacción. Un ensayo clínico oculto o incompleto se convierte en un reprobable ensayo ‘cínico’. Es posible que otros profesionales del ámbito sanitario, e incluso sociedades científicas como la misma SEFAP, compartan este mismo sentimiento conduciéndoles a suscribir la petición de AllTrials e implicándose activamente en su consecución. En el empeño nos la jugamos todos y en especial los pacientes pues, sin información veraz, el edificio de la terapéutica tiene la misma consistencia que un castillo de arena, con el agravante de no parecerse en nada a un juego de niños.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández

Información de medicamentos con denominación de origen: STOP interacciones

Afirma el manual no escrito que, como proveedor de información, el Farmacéutico de Atención Primaria (FAP) debiera parecerse al buen carnicero, aquel que no sólo te proporciona un kilo de carne sino que conoce al dedillo la vida y milagros de su ternera. Traslademos esta intuición a un tema concreto.

ternera farmacia

Si lleváramos a cabo una encuesta, probablemente la mayoría de profesionales sanitarios consideraría a la interacción del clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) como una controversia antigua y, en términos periodísticos, de “perfil bajo”, que en 2010 se reveló como “trending topic” al tiempo que hoy languidece por la ausencia de novedades significativas. Sin embargo la experiencia enseña que también puede hallarse oro en aquello que no luce cuando profundizamos lo suficiente. En foros previos (American Journal of Gastroenterology, revista FAP, XII Jornadas de Farmacovigilancia) hemos ido relatando tanto las vicisitudes para obtener la información relacionada con este caso como las debilidades de su juicio técnico. La presente entrada pretende apuntar con brevedad tres planteamientos a un nivel más general que se derivan de esta cuestión.

  • En primer lugar, las instituciones públicas responsables de la comercialización de fármacos tienen un inexcusable reto en la forma con que se trasladan al paciente y al profesional sanitario los aspectos de seguridad. Lo que esperamos de una alerta se podría resumir en información relevante, veraz, completa, puntual, actualizada y acompañada de la bibliografía científica pertinente. Teniendo en cuenta que la interacción entre el clopidogrel y los IBP puede hoy defenderse sólo a nivel farmacocinético y sin discriminar positivamente a lansoprazol / pantoprazol ¿Cómo valorar entonces el hecho de que permanezca vigente e inalterado el posicionamiento de la EMA sobre esta interacción? Si comparamos esta política de comunicación con la empleada recientemente para “tranquilizar” en relación a los indicios de pancreatitis y cáncer de páncreas vinculados a los antidiabéticos GLP-1 y los inhibidores DPP-4, el contraste es notorio. Por lo tanto no equivoquemos la diana. Pongamos el foco, con un extra de prudencia si cabe, en aquellos medicamentos nuevos que ganan rápidamente cuota de mercado y exponen a reacciones adversas desconocidas a un creciente número de pacientes, a la vez que reevaluamos la pertinencia de señales poco útiles cuando no inconvenientes.

  • En segundo lugar, el análisis de la documentación proporcionada por la EMA concerniente a la interacción que nos ocupa clarifica el procedimiento interno que la agencia reguladora utiliza previamente a la emisión de su posicionamiento, lo cual no deja de ser un aspecto tan relevante como quizá poco conocido por los profesionales sanitarios. Este procedimiento ha pivotado esquemáticamente en la presentación de informes por parte de un laboratorio comercializador de clopidogrel, para ser posteriormente discutidos en el seno de la EMA que es quien obviamente concluye con su resolución. Lo cierto es que tanto la alerta como la ficha técnica de clopidogrel han terminado recogiendo aspectos sugeridos por el fabricante, favorables a pantoprazol y lansoprazol, que a la luz de las pruebas resultan problemáticos. Por ello, sin renunciar a la toma en consideración de información externa, la reflexión que deseaba plantear tiene que ver con el refuerzo de la evaluación directa de los datos por parte de la autoridad sanitaria. Porque pese a que a priori pueda ser contemplada como poco eficiente, la garantía de independencia que aporta no es una cuestión menor.

  • Finalmente será bueno enmarcar las dificultades experimentadas para acceder a información clínica sobre esta interacción, con el momento decisivo que vivimos a nivel europeo en materia de transparencia. Iniciativas de repercusión internacional como AllTrials buscan y merecen nuestro apoyo explícito para conseguir el registro y la difusión íntegra de todos los ensayos clínicos. Mientras tanto, en Europa se viene cocinando lo que en breve será la nueva normativa de ensayos clínicos. La comisión de Salud Pública (ENVI) del Parlamento Europeo acaba de emitir un informe apoyando la idea de que los datos contenidos en los informes de ensayos clínicos (Clinical Study Reports) no deben ser considerados confidenciales por razones comerciales después de autorizada su puesta en el mercado (Enmienda 30). Este enfoque, que aún debe ser ratificado por el plenario del Parlamento y el Consejo Europeo, se alinea con la opinión de diversas organizaciones implicadas en este objetivo y con la buena disposición de la EMA a dar pasos concretos en este sentido. Sin embargo no todo es unanimidad. Distintos actores ya han mostrado sus reticencias en forma de apelaciones al Tribunal de Justicia Europeo y se toman posiciones ante la próxima negociación UE – EEUU sobre un acuerdo de libre comercio con potenciales consecuencias en este debate.

La calidad de la información, como la de la alimentación, exige los controles más rigurosos y una trazabilidad completa. Otras vías conducen al riesgo de contaminación, para lo cual ni siquiera un potente IBP será capaz de librar a nuestros profesionales sanitarios/ pacientes de una buena indigestión.

Entrada elaborada por Luis Carlos Saiz Fernández